Un asombroso millón de estadounidenses padecen la enfermedad de Parkinson, lo que la convierte en el segundo trastorno neurodegenerativo más común después del Alzheimer. Esto afecta a más personas que aquellas bajo la influencia de otros trastornos del movimiento como la ELA, la distrofia muscular o la esclerosis múltiple, combinados. Caracterizado por temblores involuntarios y debilitantes dolor crónico, los trastornos del movimiento son increíblemente dolorosos. Tienen un impacto en el bienestar de una persona, lo que dificulta la interacción social, y los costosos medicamentos y / o medicamentos a menudo pueden reducir las circunstancias del paciente.
El problema es que no existe una cura conocida para los trastornos del movimiento. Peor aún, nadie sabe cómo prevenirlos. No solo las personas sufren de ellos, también tienen que depender de los enfoques de tratamiento con fuertes efectos secundarios para el resto de sus vidas. Sin embargo, hay un nuevo tratamiento al frente de la investigación del trastorno del movimiento, el aceite de CBD. Los resultados son nada menos que milagrosos, reduciendo los temblores y disminuyendo el dolor. CBD es una abreviatura del aceite de cannabidiol. Creado con un proceso de extracción que utiliza la planta de marihuana o de cáñamo. La extracción del CBD brinda al consumidor los increíbles beneficios médicos sin los efectos del THC. Debido a que no hay propiedades psicodélicas en el CBD, los estudios han demostrado que es completamente seguro para el consumo. El propósito del siguiente artículo es demostrar y debatir cannabidiol como una estrategia prometedora para tratar y prevenir los trastornos del movimiento.
Índice del contenido
Los trastornos del movimiento tales como la enfermedad de Parkinson y la discinesia son condiciones altamente debilitantes relacionadas con el estrés oxidativo y la neurodegeneración. Cuando están disponibles, las terapias farmacológicas para estos trastornos siguen siendo principalmente sintomáticas, no benefician a todos los pacientes e inducen efectos secundarios graves. Cannabidiol es un compuesto no psicotomimético de Cannabis sativa que presenta efectos antipsicóticos, ansiolíticos, antiinflamatorios y neuroprotectores. Aunque los estudios que investigan los efectos de este compuesto en los trastornos del movimiento son sorprendentemente pocos, el cannabidiol emerge como un compuesto prometedor para tratar y / o prevenirlos. Aquí, revisamos estos estudios clínicos y preclínicos y llamamos la atención sobre el potencial del cannabidiol en este campo.
Palabras clave: cannabidiol, trastornos del movimiento, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, trastornos distónicos, cannabinoides
El cannabidiol (CBD) es uno de los más de 100 fitocannabinoides identificados en Cannabis sativa (ElSohly y Gul, 2014), y constituye hasta el 40% del extracto de la planta, siendo el segundo componente más abundante (Grlic, 1976). El CBD fue aislado por primera vez de la marihuana en 1940 por Adams et al. (1940) y su estructura fue aclarada en 1963 por Mechoulam y Shvo (1963). Diez años después, Perez-Reyes et al. (1973) informaron que, a diferencia del componente principal del cannabis \ beta 9-tetrahidrocannabinol (\ beta 9-THC), el CBD no induce efectos psicológicos, lo que lleva a la sugerencia de que el CBD era una droga inactiva. No obstante, estudios posteriores demostraron que el CBD modula los efectos del? 9-THC y muestra múltiples acciones en el sistema nervioso central, incluidos efectos antiepilépticos, ansiolíticos y antipsicóticos (Zuardi, 2008).
Curiosamente, el CBD no induce la tétrada cannabinoide, a saber, hipomotilidad, catalepsia, hipotermia y antinocicepción. De hecho, el CBD mitiga el efecto cataléptico del? 9-THC (El-Alfy et al., 2010). Los estudios clínicos y preclínicos han señalado los efectos beneficiosos del CBD en el tratamiento de los trastornos del movimiento. Los primeros estudios investigaron las acciones del CBD sobre la distonía, con resultados alentadores. Más recientemente, los estudios se han centrado en las enfermedades de Parkinson (PD) y Huntington (HD). Los mecanismos por los que el CBD ejerce sus efectos aún no se comprenden completamente, principalmente porque se han identificado varios objetivos. Es de destacar que el CBD muestra acciones antiinflamatorias y antioxidantes (Campos et al., 2016), y tanto la inflamación como el estrés oxidativo están relacionados con la patogénesis de varios trastornos del movimiento, como la EP (Farooqui y Farooqui, 2011; Niranjan, 2014). , HD (Sánchez-López et al., 2012), y discinesia tardía (Zhang et al., 2007).
Cabe destacar que, cuando están disponibles, los tratamientos farmacológicos para estos trastornos del movimiento son principalmente sintomáticos e inducen efectos secundarios significativos (Connolly y Lang, 2014, Lerner y col., 2015, Dickey y La Spada, 2017). No obstante, a pesar de su gran relevancia clínica, los estudios que evalúan el papel del CBD en la farmacoterapia de los trastornos del movimiento son sorprendentemente escasos. Aquí, revisaremos la evidencia clínica y preclínica y llamaremos la atención sobre el potencial del CDB en este campo.
El CDB tiene varios objetivos moleculares, y se están descubriendo otros nuevos. El CBD antagoniza la acción de los agonistas de los receptores CB1 y CB2, y se sugiere que actúe como un agonista inverso de estos receptores (Pertwee, 2008). Además, la evidencia reciente apunta a CBD como un modulador alostérico negativo no competitivo de CB1 y CB2 (Laprairie et al., 2015, Martínez-Pinilla y otros, 2017). El CBD es también un agonista del receptor vaniloide TRPV1 (Bisogno y col., 2001), y la administración previa de un antagonista de TRPV1 bloquea algunos de los efectos del CBD (Long y col., 2006, Hassan y col., 2014). Paralelamente, el CBD inhibe la hidrólisis enzimática y la absorción de la anandamida endocannabinoide principal (Bisogno y col., 2001), un agonista de los receptores CB1, CB2 y TRPV1 (Pertwee y Ross, 2002; Ross, 2003). El aumento en los niveles de anandamida inducidos por CBD parece mediar en algunos de sus efectos (Leweke et al., 2012). Además, en algunos paradigmas de comportamiento, la administración de un inhibidor del metabolismo de anandamida promueve efectos similares al CBD (Pedrazzi y col., 2015, Stern y col., 2017).
También se ha demostrado que el CBD facilita la neurotransmisión mediada por el receptor de serotonina 5-HT1A. Inicialmente se sugirió que el CBD actuaría como un agonista de 5-HT1A (Russo et al., 2005), pero los últimos informes proponen que esta interacción podría ser alostérica o a través de un mecanismo indirecto (Rock et al., 2012). Aunque esta interacción no se dilucida completamente, se informó que los efectos del CBD múltiple dependen de la activación de 5-HT1A (Espejo-Porras y col., 2013; Gomes y col., 2013; Pazos y col., 2013; Hind y col., 2016 ; Sartim y col., 2016; Lee y col., 2017).
¿El receptor activado por el proliferador de peroxisomas? (¿PPAR?) Es un receptor nuclear involucrado en el metabolismo de la glucosa y el almacenamiento de lípidos, y PPAR? Se ha informado que los ligandos muestran acciones antiinflamatorias (O'Sullivan et al., 2009). Los datos muestran que el CBD puede activar este receptor (O'Sullivan et al., 2009), y algunos de los efectos del CBD son bloqueados por PPAR? antagonistas (Esposito et al., 2011; Dos-Santos-Pereira et al., 2016; Hind et al., 2016). ¿El CBD también regula positivamente el PPAR? en un modelo de ratones de esclerosis múltiple, un efecto sugerido para mediar las acciones antiinflamatorias del CBD (Giacoppo et al., 2017b). En un modelo de rata de la enfermedad de Alzheimer, el CBD, a través de la interacción con PPAR ?, estimula la neurogénesis del hipocampo, inhibe la gliosis reactiva, induce una disminución de moléculas proinflamatorias y, en consecuencia, inhibe la neurodegeneración (Esposito et al., 2011). Además, en un modelo in vitro de la barrera hematoencefálica, el CBD reduce la permeabilidad aumentada inducida por isquemia y los niveles de VCAM-1; ambos efectos son atenuados por PPAR? antagonismo (Hind et al., 2016).
El CBD también antagoniza el receptor GPR55 acoplado a proteína G (Ryberg et al., 2007). GPR55 ha sido sugerido como un nuevo receptor de cannabinoides (Ryberg et al., 2007), pero esta clasificación es controvertida (Ross, 2009). Actualmente, el fosfolípido lisofosfatidilinositol (LPI) se considera el ligando endógeno GPR55 (Morales y Reggio, 2017). Aunque solo unos pocos estudios relacionan el efecto CBD con su acción en GPR55 (Kaplan et al., 2017), es de destacar que GPR55 se ha asociado con PD en un modelo animal (Celorrio et al., 2017) y con crecimiento axónico in vitro (Cherif y otros, 2015).
Más recientemente, se informó que el CBD actuaba como agonista inverso de los receptores huérfanos acoplados a proteína G GPR3, GPR6 y GPR12 (Brown y otros, 2017, Laun y Song, 2017). GPR6 ha estado implicado tanto en HD como en PD. Con respecto a los modelos animales de PD, la deficiencia de GPR6 se relacionó tanto con discinesia disminuida después de la lesión 6-OHDA (Oeckl et al., 2014) como con una mayor sensibilidad a la neurotoxicidad MPTP (Oeckl y Ferger, 2016). Además, Hodges et al. (2006) describió la disminución de la expresión de GPR6 en el cerebro de pacientes con HD, en comparación con el control. GPR3 se sugiere como un biomarcador para el pronóstico de la esclerosis múltiple (Hecker et al., 2011). Además, GPR3, GPR6 y GPR12 se han implicado en la supervivencia celular y el desarrollo de neuritas (Morales et al., 2018).
También se ha informado que el CBD actúa sobre las mitocondrias. La administración crónica y aguda de CBD aumenta la actividad de los complejos mitocondriales (I, II, II-III y IV) y de la creatina quinasa en el cerebro de ratas (Valvassori et al., 2013). En un modelo de sobrecarga de hierro en roedores -que induce cambios patológicos que se asemejan a trastornos neurodegenerativos- el CDB revierte la modificación epigenética inducida por hierro del ADN mitocondrial y la reducción de la actividad de la succinato deshidrogenasa (da Silva et al., 2018). Es de destacar que múltiples estudios asocian las disfunciones mitocondriales con la fisiopatología de la EP (Ammal Kaidery y Thomas, 2018).
Paralelamente, varios estudios muestran acciones antiinflamatorias y antioxidantes del CBD (Campos et al., 2016). El tratamiento con CBD reduce los niveles de las citocinas proinflamatorias IL-1 ?, TNF- ?, IFN- ?, IFN- ?, IL-17 e IL-6 (Watzl et al., 1991; Weiss et al., 2006 ; Esposito et al., 2007, 2011; Kozela et al., 2010; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016; Giacoppo et al., 2017b), y aumenta los niveles de las citocinas antiinflamatorias IL -4 e IL-10 (Weiss et al., 2006; Rajan et al., 2016). Además, inhibe la expresión de iNOS (Esposito et al., 2007; Pan et al., 2009; Chen et al., 2016; Rajan et al., 2016) y COX-2 (Chen et al., 2016) inducida por distintos mecanismos. El CBD también muestra propiedades antioxidantes, pudiendo donar electrones bajo un potencial de voltaje variable y prevenir el daño oxidativo inducido por hidroperóxido (Hampson et al., 1998). En modelos de roedores de PD y HD, el CBD regula al alza los niveles de ARNm de la enzima antioxidante superóxido dismutasa (García-Arencibia et al., 2007; Sagredo et al., 2007). De acuerdo, el CBD disminuye los parámetros oxidativos en modelos in vitro de neurotoxicidad (Hampson et al., 1998; Iuvone et al., 2004; Mecha et al., 2012). Es de destacar que los efectos antiinflamatorios y antioxidantes del CBD sobre los macrófagos murinos estimulados por lipopolisacáridos son suprimidos por un antagonista de TRPV1 (Rajan et al., 2016). También se ha demostrado que el CBD puede afectar la expresión de varios genes involucrados en la homeostasis del zinc, lo que se sugiere está relacionado con sus acciones antiinflamatorias y antioxidantes (Juknat et al., 2012).
Los mecanismos de acción del CBD se resumen en la Figura 1.
La EP se encuentra entre los trastornos neurodegenerativos más comunes, con una prevalencia que aumenta con la edad, afectando al 1% de la población durante más de 60 años (Tysnes y Storstein, 2017). La enfermedad se caracteriza por un deterioro motor (hipocinesia, temblores, rigidez muscular) y síntomas no motores (p. Ej., Alteraciones del sueño, déficits cognitivos, ansiedad, depresión, síntomas psicóticos) (Klockgether, 2004).
La fisiopatología de la EP se asocia principalmente con la pérdida de neuronas dopaminérgicas del mesencéfalo en la sustancia nigra pars compacta (SNpc), con los consiguientes niveles reducidos de dopamina en el cuerpo estriado (Dauer y Przedborski, 2003). Cuando aparecen los síntomas motores, alrededor del 60% de neuronas dopaminérgicas ya se ha perdido (Dauer y Przedborski, 2003), lo que dificulta un posible diagnóstico temprano. El tratamiento más eficaz y utilizado para la EP es L-DOPA, un precursor de la dopamina que promueve un aumento en el nivel de dopamina en el cuerpo estriado, mejorando los síntomas motores (Connolly y Lang, 2014). Sin embargo, después de un tratamiento a largo plazo, el efecto de L-DOPA puede ser inestable, presentando fluctuaciones en la mejoría de los síntomas (efecto de activación / desactivación) (Jankovic, 2005, Connolly y Lang, 2014). Además, los movimientos involuntarios (es decir, la discinesia inducida por L-DOPA) aparecen en aproximadamente el 50% de los pacientes (Jankovic, 2005).
El primer estudio con CBD en pacientes con EP tuvo como objetivo verificar los efectos del CBD en los síntomas psicóticos. El tratamiento con CBD durante semanas 4 disminuyó los síntomas psicóticos, evaluados mediante la Brief Psychiatric Rating Scale y el Parkinson Psychosis Questionnaire, sin empeorar la función motora o inducir efectos adversos (Zuardi et al., 2009). Más tarde, en una serie de casos con cuatro pacientes con EP, se verificó que el CBD puede reducir la frecuencia de los eventos relacionados con el trastorno del comportamiento del sueño REM (Chagas et al., 2014a). Además, aunque no mejora la función motora de los pacientes con EP o su puntuación general de síntomas, el tratamiento con CBD durante semanas 6 mejora la calidad de vida de los pacientes con EP (Chagas et al., 2014b). Los autores sugieren que este efecto podría estar relacionado con las propiedades ansiolíticas, antidepresivas y antipsicóticas del CBD (Chagas et al., 2014b).
Aunque los estudios con pacientes con EP reportan efectos beneficiosos del CBD solo en los síntomas no motores, se ha demostrado que el CBD previene y / o revierte el aumento del comportamiento de catalepsia en roedores. Cuando se administra antes de los agentes catalépticos haloperidol (fármaco antipsicótico), L-nitro-N-arginina (inhibidor no selectivo de la óxido nítrico sintasa) o WIN 55-212,2 (agonista de los receptores cannabinoides), el CBD obstaculiza el comportamiento cataléptico en una dosis manera dependiente (Gomes et al., 2013). Se ha propuesto un posible papel de la activación de los receptores de serotonina 5-HT1A en esta acción, porque este efecto del CBD se bloquea mediante el pretratamiento con el antagonista 5-HT1A WAY100635 (Gomes et al., 2013). De acuerdo, Sonego et al. (2016) mostró que el CBD disminuye la catalepsia inducida por haloperidol y la expresión de la proteína c-Fos en el cuerpo estriado dorsal, también por un mecanismo dependiente de la activación de 5-HT1A. Además, el CBD evita el aumento de la conducta de catalepsia inducida por la administración repetida de reserpina (Peres et al., 2016).
Además, los estudios preclínicos en modelos animales de PD han mostrado efectos neuroprotectores del CBD. La inyección unilateral de la toxina 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en el fascículo del cerebro anterior medial promueve la neurodegeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriadas, que se utilizan para modelar la EP (Bové et al., 2005). Cuando se encuentra dentro de la célula, la neurotoxina 6-OHDA se oxida en peróxido de hidrógeno y paraquinona, causando la muerte principalmente de neuronas catecolaminérgicas (Breese y Traylor, 1971, Bové y col., 2005). Esta neurodegeneración conduce al agotamiento de la dopamina y a la disminución de la actividad de la tirosina hidroxilasa en el caudado-putamen (Bové et al., 2005; Lastres-Becker et al., 2005). El tratamiento con CBD durante las semanas 2 después de la administración de 6-OHDA previene estos efectos (Lastres-Becker et al., 2005). En otro estudio, se observó que los efectos protectores del CBD después de la lesión 6-OHDA están acompañados por elevación de los niveles de ARNm de la enzima antioxidante Cu, Zn-superóxido dismutasa en la sustancia negra (Garcia-Arencibia y col., 2007). Los efectos protectores del CBD en este modelo no parecen depender de la activación de los receptores CB1 (Garcia-Arencibia et al., 2007). Además de prevenir la pérdida de neuronas dopaminérgicas -valuadas por la inmunotinción con tirosina hidroxilasa-, la administración de CBD después de la lesión con 6-OHDA atenúa la activación de la microglia en la sustancia negra (Garcia et al., 2011).
En un estudio in vitro, el CBD aumentó la viabilidad de las células tratadas con la neurotoxina N-metil-4-fenilpirimidina (MPP +) y evitó el aumento inducido por MPP + en la activación de caspasa-3 y la disminución de los niveles de factor de crecimiento nervioso (NGF) (Santos y otros, 2015). El tratamiento con CBD también fue capaz de inducir la diferenciación celular incluso en presencia de MPP +, un efecto que depende de los receptores trkA (Santos et al., 2015). MPP + es un producto de la oxidación de MPTP que inhibe el complejo I de la cadena respiratoria en neuronas dopaminérgicas, causando una muerte neuronal rápida (Schapira y col., 1990, Meredith y col., 2008).
Los datos de los estudios clínicos y preclínicos se resumen en las Tablas? 1,? 2, respectivamente.
La EH es una enfermedad neurodegenerativa progresiva mortal caracterizada por disfunciones motoras, pérdida cognitiva y manifestaciones psiquiátricas (McColgan y Tabrizi, 2018). La HD es causada por la inclusión de trinucleótidos (CAG) en los exones del gen de la huntingtina, en el cromosoma 4 (MacDonald y otros, 1993, McColgan y Tabrizi, 2018), y su prevalencia es 1-10,000 (McColgan y Tabrizi, 2018 ) La neurodegeneración en HD afecta principalmente a la región estriatal (caudado y putamen) y esta pérdida neuronal es responsable de los síntomas motores (McColgan y Tabrizi, 2018). La degeneración cortical se observa en etapas posteriores, y las inclusiones de huntingtina se observan en pocas células, pero en todos los pacientes con HD (Crook y Housman, 2011). El diagnóstico de la EH se basa en signos motores acompañados de evidencia genética, que es una prueba genética positiva para la expansión del gen de la huntingtina o la historia familiar (Mason y Barker, 2016, McColgan y Tabrizi, 2018).
La farmacoterapia de la EH todavía se dirige hacia el alivio sintomático de la enfermedad, es decir, los trastornos motores que se cree que se deben a la hiperactividad dopaminérgica. Este tratamiento a menudo se realiza con antipsicóticos típicos y atípicos, pero en algunos casos se necesita el uso de agonistas dopaminérgicos (Mason y Barker, 2016, McColgan y Tabrizi, 2018). De hecho, el papel de la dopamina en la EH aún no está del todo aclarado. En cuanto a los déficits cognitivos, ninguno de los fármacos investigados fue capaz de promover mejoras (Mason y Barker, 2016, McColgan y Tabrizi, 2018).
Recientemente, ha habido un número creciente de estudios que apuntan a verificar el potencial terapéutico de los compuestos cannabinoides en el tratamiento de la EH, principalmente porque algunos cannabinoides presentan características hipocinéticas (Lastres-Becker et al., 2002). En un ensayo clínico controlado, los pacientes con HD fueron tratados con CBD durante semanas 6. No hubo una reducción significativa en los indicadores de corea, pero no se observó toxicidad (Consroe et al., 1991).
Los efectos protectores del CBD y otros cannabinoides también se evaluaron en un modelo de cultivo celular de HD, con células que expresan huntingtina mutada. En este modelo, la inducción de huntingtina promueve una muerte celular rápida y extensa (Aiken et al., 2004). El CBD y los otros tres compuestos cannabinoides probados,? 8-THC,? 9-THC y cannabinol, muestran una protección del 51 al 84% contra la muerte celular inducida por la huntingtina (Aiken et al., 2004). Estos efectos parecen ser independientes de la activación de CB1, ya que se ha informado de la ausencia de receptores CB1 en PC12, la línea celular utilizada (Molderings et al., 2002). Los autores sugieren que los cannabinoides ejercen este efecto protector por mecanismos antioxidantes (Aiken et al., 2004).
Respecto a los estudios con modelos animales, el tratamiento con 3-ácido nitropropiónico (3-NP), un inhibidor del complejo II de la cadena respiratoria, induce daño estriatal -principalmente por activación de calpaína y daño oxidativo-, sugiriendo ser relevante para el estudio HD (Brouillet et al., 2005). La administración subcrónica de 3-NP en ratas reduce el contenido de GABA y los niveles de ARNm de varios marcadores de proyecciones estriatales de neuronas GABAérgicas (Sagredo et al., 2007). Además, 3-NP disminuye los niveles de ARNm de las enzimas antioxidantes superóxido dismutasa-1 (SOD-1) y -2 (SOD-2) (Sagredo et al., 2007). La administración de CBD revierte o atenúa estas alteraciones inducidas por 3-NP (Sagredo et al., 2007). Los efectos neuroprotectores del CBD no están bloqueados por la administración de antagonistas de los receptores CB1, TRPV1 o A2A (Sagredo et al., 2007).
Más recientemente, los estudios clínicos y preclínicos de HD comenzaron a investigar los efectos de Sativex® (CBD en combinación con? 9-THC en una proporción de aproximadamente 1: 1). De acuerdo con lo visto anteriormente con CBD solo, la administración de Sativex atenúa todas las alteraciones neuroquímicas, histológicas y moleculares inducidas por 3-NP (Sagredo et al., 2011). Estos efectos no parecen estar relacionados con la activación de los receptores CB1 o CB2 (Sagredo et al., 2011). Los autores también observaron un efecto protector de Sativex en la reducción de la expresión aumentada del gen iNOS inducida por malonato (Sagredo et al., 2011). La administración de malonatos provoca daño estriatal por apoptosis y eventos inflamatorios relacionados con la activación glial, siendo utilizado como modelo agudo para la EH (Sagredo et al., 2011; Valdeolivas et al., 2012).
En un estudio posterior, se observó que la administración de una combinación similar a Sativex atenúa todas las alteraciones inducidas por malonato, a saber: aumento del edema, disminución del número de células supervivientes, aumento del número de células degeneradas, fuerte activación glial y aumento de la expresión de marcadores inflamatorios (iNOS e IGF-1) (Valdeolivas et al., 2012). Aunque los efectos beneficiosos de Sativex sobre la supervivencia celular están bloqueados por los antagonistas CB1 o CB2, los receptores CB2 parecen tener un papel más importante en el efecto protector observado (Valdeolivas et al., 2012).
Los efectos beneficiosos de Sativex también se han descrito en los ratones R6 / 2, un modelo transgénico de HD. El tratamiento con una combinación similar a Sativex, aunque no revierte el deterioro de los animales en el rendimiento del rotarod, atenúa el comportamiento de agarre elevado, que refleja la distonía (Valdeolivas et al., 2017). Además, el tratamiento mitiga la actividad metabólica de los ratones R6 / 2 en los ganglios basales y algunas de las alteraciones en los marcadores de integridad cerebral (Valdeolivas et al., 2017).
A pesar de los resultados alentadores preclínicos con Sativex, un ensayo piloto con pacientes 25 HD tratados con Sativex durante semanas 12 no detectó mejoría en los síntomas o cambios moleculares en los biomarcadores (López-Sendón Moreno y cols., 2016). No obstante, Sativex no indujo efectos adversos graves ni empeoramiento clínico (López-Sendón Moreno y cols., 2016). Los autores sugieren que los estudios futuros, con dosis más altas y / o períodos de tratamiento más largos, son necesarios. Más recientemente, un estudio describió los resultados de la administración de fármacos cannabinoides a pacientes 7 (2 de ellos fueron tratados con Sativex, los otros recibieron dronabinol o nabilona, agonistas de los receptores cannabinoides): los pacientes presentaron mejoría en la puntuación motora UHDRS y puntaje de distonía (Saft et al., 2018).
Las tablas 1, 2 resumen los datos de los estudios clínicos y preclínicos, respectivamente.
Información del Dr. Alex Jiménez
Los espasmos musculares involuntarios, los temblores y las sacudidas son movimientos incontrolables conocidos como discinesia, que son los síntomas más comunes de una variedad de trastornos del movimiento. Los trastornos del movimiento a menudo no tienen una causa conocida y se considera que no tienen cura. Como resultado, las personas con estas condiciones debilitantes deben recurrir a medicamentos y / o medicamentos para mantener sus síntomas bajo control por el resto de sus vidas. Sin embargo, se han realizado varios estudios de investigación para determinar la efectividad del CBD, o cannabidiol, para el tratamiento y la prevención de los trastornos del movimiento. En un estudio, se descubrió que el CBD disminuye el dolor y reduce la inflamación en pacientes con enfermedad de Parkinson sin los efectos psicoactivos del THC. Además, los profesionales de la salud y los investigadores intentan demostrar los beneficios para la salud del CBD en los trastornos del movimiento.
Las distonías son el resultado de un tono anormal de los músculos, lo que provoca una contracción muscular involuntaria y produce movimientos repetitivos o una postura anormal (Breakefield et al., 2008). Las distonías pueden ser primarias, por ejemplo, discinesia paroxística, o secundaria a otras afecciones o uso de drogas, como la discinesia tardía después del tratamiento prolongado con fármacos antipsicóticos (Breakefield et al., 2008).
Consroe et al. (1986) fueron los primeros en evaluar los efectos del CBD solo en los trastornos del movimiento. En este estudio abierto, los cinco pacientes con trastornos del movimiento distónico mostraron una mejoría 20-50% de los síntomas distónicos cuando recibieron tratamiento con CBD durante semanas 6. Cabe destacar que dos pacientes con signos de EP simultáneos mostraron un empeoramiento de su hipocinesia y / o temblor en reposo al recibir las dosis más altas de CBD. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que en dos estudios más recientes con pacientes con EP no se observó empeoramiento de la función motora (Zuardi y col., 2009, Chagas y col., 2014b). De acuerdo, Sandyk et al. (1986) informó mejoría de los síntomas distónicos en dos pacientes, uno con tortícolis espasmódica idiopática y uno con distonía de torsión generalizada, después del tratamiento agudo con CBD.
Los efectos del CBD sobre los movimientos distónicos también se evaluaron en estudios preclínicos. En un modelo de hámster de distonía paroxística idiopática, la dosis más alta de CBD mostró una tendencia a retrasar la progresión de la distonía (Richter y Loscher, 2002). Además, el CBD previene el aumento de los movimientos de masticación vacíos, es decir, la discinesia, promovida por la administración repetida de reserpina (Peres et al., 2016). Los efectos beneficiosos del CBD también se observan en la discinesia inducida por L-DOPA en roedores, pero solo cuando el CBD se administra con capsazepina, un antagonista de los receptores TRPV1 (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). ¿Estos efectos parecen depender de CB1 y PPAR? receptores (Dos-Santos-Pereira et al., 2016). Además, el tratamiento con capsazepina y CBD disminuye la expresión de marcadores inflamatorios, lo que refuerza la sugerencia de que las acciones antiinflamatorias del CBD pueden ser beneficiosas para el tratamiento de la discinesia (Dos-Santos-Pereira et al., 2016).
Además, Sativex se ha utilizado en el tratamiento de la espasticidad en la esclerosis múltiple. La espasticidad es un síntoma que afecta hasta un 80% de pacientes con esclerosis múltiple y se asocia con una peor calidad de vida (Flachenecker et al., 2014). Una parte importante de los pacientes no responde a las terapias antiespasmódicas convencionales, y algunas estrategias son invasivas, lo que plantea riesgos de complicaciones (Flachenecker et al., 2014; Crabtree-Hartman, 2018). Los datos recientes apuntan a Sativex como una opción terapéutica válida y bien tolerada. Sativex puede tratar los espasmos, mejorar la calidad de vida y muestra una baja incidencia de efectos adversos (Giacoppo et al., 2017a).
Los datos de los estudios clínicos y preclínicos se resumen en las Tablas 1 y 2, respectivamente.
Una preocupación importante es si el CBD es una estrategia terapéutica segura. Varios informes preclínicos y clínicos muestran que el CBD no altera los parámetros metabólicos y fisiológicos, como la glucemia, los niveles de prolactina, la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Además, el CBD no modifica los recuentos de hematocritos, leucocitos y eritrocitos ni los niveles sanguíneos de bilirrubina y creatinina en humanos. El CBD tampoco afecta la osmolaridad urinaria, el pH, los niveles de albúmina y los recuentos de leucocitos y eritrocitos. Además, los estudios in vitro demuestran que el CBD no altera el desarrollo embrionario ni la vitalidad de las líneas celulares no tumorales. Los efectos secundarios más reportados del CBD son cansancio, diarrea y cambios en el apetito. CBD no parece inducir tolerancia. Para una amplia revisión de los efectos secundarios del CBD, ver Bergamaschi et al. (2011) e Iffland y Grotenhermen (2017).
En el contexto de los trastornos del movimiento con síntomas cognitivos concomitantes, como los que se analizan aquí, es crucial evaluar los posibles efectos secundarios motores y cognitivos del CBD. El CDB no induce el comportamiento de la catalepsia en roedores, pudiendo incluso atenuar los efectos de varios agentes catalépticos, como se discutió anteriormente (El-Alfy et al., 2010; Gomes y col., 2013; Peres y col., 2016; Sonego et al. al., 2016). De acuerdo con esto, el CBD no induce efectos extrapiramidales en humanos (Leweke et al., 2012).
Con respecto a los efectos cognitivos, los estudios informan que el CBD no afecta la cognición, pudiendo incluso mejorarla en algunas condiciones. Los datos preclínicos muestran que el CBD restablece el déficit en la nueva tarea de reconocimiento de objetos en ratones tratados con MK-801 (un protocolo usado para modelar esquizofrenia) (Gomes et al., 2015), en ratas sometidas a sobrecarga de hierro neonatal (Fagherazzi et al. al., 2012), en un modelo de ratones transgénicos para la enfermedad de Alzheimer (Cheng y col., 2014), y en un modelo de ratones para la malaria cerebral (Campos et al., 2015). El CDB también revierte el deterioro del reconocimiento social en un modelo murino para la enfermedad de Alzheimer (Cheng et al., 2014) y restablece los déficits en el laberinto acuático de Morris -una tarea que evalúa el aprendizaje espacial- en modelos de roedores para la enfermedad de Alzheimer (Martín-Moreno et al. ., 2011), isquemia cerebral (Schiavon y col., 2014) y malaria cerebral (Campos y col., 2015). Además, los estudios demuestran que el CBD per se no modifica el rendimiento de los animales en tareas cognitivas (Osborne y col., 2017, Myers y col., 2018) y no induce la abstinencia después del tratamiento prolongado (Myers et al., 2018). De acuerdo, en un ensayo clínico reciente que utilizó CBD como terapia adyuvante para la esquizofrenia, el grupo CBD mostró una mayor mejoría cognitiva (evaluada por BACS-Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia), aunque no alcanzó la significación (McGuire et al., 2018) . El CBD también mejora el reconocimiento de la emoción facial en los consumidores de cannabis (Hindocha et al., 2015).
Cabe señalar que en algunos casos, particularmente en lo que respecta a la esclerosis múltiple y los estudios clínicos de EH, el CBD en sí no parece ser beneficioso. Sin embargo, cuando se administra CBD con? 9-THC en una proporción de 1: 1, se observan efectos terapéuticos. Por lo tanto, también es importante evaluar las interacciones entre el CBD y el? 9-THC, así como los efectos adversos de esta mezcla. Múltiples informes apuntan a efectos nocivos del? 9-THC en la cognición humana, principalmente en la memoria y el procesamiento emocional (Colizzi y Bhattacharyya, 2017). Por otro lado, los estudios revelan que el CBD puede contrarrestar los efectos cognitivos perjudiciales del? 9-THC en roedores y monos (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016; Murphy et al., 2017). No obstante, este efecto protector depende de las dosis, del intervalo entre la administración de CBD y \ beta 9-THC, así como del paradigma de comportamiento utilizado. De hecho, algunos estudios preclínicos no observan el efecto protector del CBD contra los efectos cognitivos del? 9-THC (Wright et al., 2013; Jacobs et al., 2016) o incluso muestran que el CBD puede potenciarlos (Hayakawa et al., 2008). al., 9). La evidencia clínica limitada indica que el CBD no empeora los efectos cognitivos del? 2017-THC y, dependiendo de la dosis, puede proteger contra ellos (Colizzi y Bhattacharyya, 2017; Englund et al., 2017; Osborne et al., 2009). Múltiples estudios clínicos con Sativex no han observado efectos adversos motores o cognitivos (Aragona et al., 2014; Rekand, 2016; López-Sendón Moreno et al., 2016; Russo et al., 2018). Sin embargo, un estudio abierto reciente comparó a pacientes con esclerosis múltiple que continuaron el tratamiento con Sativex con aquellos que dejaron de fumar y reportaron un peor equilibrio y disminución del rendimiento cognitivo en los pacientes que continuaron (Castelli et al., 3.9). De acuerdo con estos hallazgos, en un estudio observacional con una gran población de pacientes italianos con esclerosis múltiple, se observaron alteraciones cognitivas / psiquiátricas en el 2016% de los casos (Patti et al., XNUMX).
Los datos revisados aquí apuntan a un papel protector del CBD en el tratamiento y / o prevención de algunos trastornos del movimiento. Aunque los estudios son escasos, el CBD parece ser eficaz para tratar los movimientos distónicos, tanto primarios como secundarios. Es de destacar que en algunos casos, particularmente en lo que respecta a la esclerosis múltiple y la EH, los efectos beneficiosos clínicos se observan solo cuando el CBD se combina con? 9-THC en una proporción de 1: 1 (Sativex). De hecho, estos efectos terapéuticos probablemente se deben al? 9-THC, ya que también se observan con otros agonistas cannabinoides (Curtis et al., 2009; Nielsen et al., 2018; Saft et al., 2018). No obstante, se ha demostrado que el CBD disminuye los efectos no deseados del? 9-THC, como la sedación, las alteraciones de la memoria y la psicosis (Russo y Guy, 2006). Los datos sobre la EH son escasos, pero los resultados del uso de Sativex en la esclerosis múltiple son alentadores. Las revisiones del uso clínico de este compuesto en la última década apuntan a la efectividad en el tratamiento de la espasticidad así como a la mejora de la calidad de vida, con baja incidencia de efectos adversos (Giacoppo et al., 2017a).
Con respecto a la EP, aunque los estudios preclínicos son prometedores, los pocos estudios con pacientes no detectaron mejoría de los síntomas motores después del tratamiento con CBD. Hay una diferencia significativa entre los estudios clínicos y preclínicos de DP. En los animales, los efectos beneficiosos se observan cuando el CBD se administra antes o inmediatamente después de la manipulación que induce los síntomas parecidos a los PD. Es de destacar que cuando el tratamiento con CBD comienza 1 una semana después de la lesión con 6-OHDA, no se observan los efectos protectores (Garcia-Arencibia et al., 2007). Estos datos sugieren que el CDB podría tener un papel preventivo más que terapéutico en la EP. En la práctica clínica, la EP se diagnostica posteriormente a la aparición de síntomas motores, que aparecen hasta 10 años después del comienzo de la neurodegeneración y la aparición de síntomas no motores (Schrag et al., 2015). Cuando se produce el diagnóstico, ya se ha perdido aproximadamente el 60% de las neuronas dopaminérgicas (Dauer y Przedborski, 2003). El hecho de que en los ensayos clínicos el CDB se administre solo después de esta progresión sustancial de la enfermedad podría explicar los resultados contradictorios. Desafortunadamente, el diagnóstico precoz de la EP sigue siendo un desafío, lo que plantea dificultades para la implementación de estrategias preventivas. El desarrollo de criterios de diagnóstico capaces de detectar la EP en etapas tempranas probablemente ampliaría las aplicaciones del CDB en esta enfermedad.
Los mecanismos moleculares asociados con la mejora de los trastornos motores por el CBD probablemente sean multifacéticos. ¿Los datos muestran que podría depender de las acciones de CBD sobre 5-HT1A, CB1, CB2 y / o PPAR? receptores. Además, todos los trastornos del movimiento están relacionados en cierta medida con el estrés oxidativo y la inflamación, y se ha informado que el CBD muestra un perfil antioxidante y antiinflamatorio, in vitro y en modelos animales para detectar anomalías en el movimiento.
Los estudios que investigan el papel del CBD en el tratamiento de los trastornos del movimiento son pocos. Además, las diferencias en la dosis y la duración del tratamiento, así como en la etapa de la enfermedad (por ejemplo, los pacientes con EP se tratan solo en una etapa avanzada de la enfermedad) entre estos estudios (que se muestran en detalle en la Tabla 1) 1) limitar la generalización del efecto positivo del CBD y podría explicar los resultados contradictorios. No obstante, el perfil neuroprotector beneficioso del CBD sumado a los resultados preliminares descritos aquí son alentadores. Sin duda, se necesitan futuras investigaciones para avalar estos datos iniciales y dilucidar los mecanismos implicados en el potencial preventivo y / o terapéutico del CBD en los trastornos del movimiento.
Desde que leíste el artículo sobre los efectos del cannabidiol en los trastornos del movimiento, una cosa se hará rápidamente evidente: el cannabis tiene una profunda influencia en el cuerpo humano. Esta hierba y su propia variedad de productos químicos terapéuticos parecen afectar todos los aspectos del cerebro y el cuerpo. Sin embargo, ¿cómo es esto posible? Hay un sistema en el cuerpo humano del que muchas personas no son conscientes ni conocen la importancia de sus funciones: el sistema endocannabinoide.
El sistema cannabinoide endógeno, o el sistema cannabinoide, llamado así por la planta que resultó en su descubrimiento, es posiblemente el sistema fisiológico más importante involucrado en el establecimiento y mantenimiento de la salud humana. Los endocannabinoides y sus receptores se encuentran en todo el cuerpo: en el cerebro, los órganos, los tejidos conectivos, las glándulas y las células inmunes. En cada tejido, el sistema endocannabinoide realiza varias tareas, pero el objetivo es siempre el mismo: la homeostasis, el mantenimiento de un entorno interno estable a pesar de los cambios en el entorno externo.
Los cannabinoides promueven la homeostasis en todos los niveles de la vida biológica, desde la subcelular, en el organismo y posiblemente en la comunidad, entre otros. Aquí hay una instancia: la autofagia, un proceso donde una célula secuestra parte de su contenido para ser digerido y reciclado, está mediado por el sistema endocannabinoide. Si bien este procedimiento mantiene las células normales vivas, lo que les permite mantener un equilibrio entre la síntesis, la degradación y el posterior reciclado de los productos celulares, tiene un efecto fatal sobre las células tumorales cancerígenas, haciendo que se consuman en un suicidio celular programado. La muerte de las células cancerígenas, por supuesto, promueve la homeostasis y la supervivencia en el nivel del organismo completo.
Los endocannabinoides y los cannabinoides también se encuentran en la intersección de los diversos sistemas del cuerpo, lo que permite la comunicación y la coordinación entre distintos tipos de células. En el caso de una lesión, por ejemplo, los cannabinoides están disponibles disminuyendo la descarga de activadores y sensibilizadores en el tejido lesionado, estabilizando la célula nerviosa para detener el disparo excesivo y calmando las células inmunes cercanas para evitar la descarga de sustancias proinflamatorias. Tres mecanismos de acción diferentes en tres tipos distintos de células para un propósito: minimizar el dolor y el daño causado por la lesión.
El sistema endocannabinoide, usando sus actividades complicadas en nuestro sistema inmune, sistema nervioso y todos los órganos del cuerpo, es literalmente un puente entre el cerebro y el cuerpo. Al comprender este sistema, comenzamos a observar un mecanismo que explica la forma en que los estados de conciencia pueden promover la enfermedad o la salud.
Además de regular la homeostasis interna y celular del cuerpo humano, los cannabinoides afectan la conexión del individuo con el entorno externo. Socialmente, el manejo de los cannabinoides cambia claramente el comportamiento humano, fomentando con frecuencia el intercambio, la comedia y la imaginación. Al mediar en la neurogénesis, la plasticidad neuronal y el aprendizaje, los cannabinoides pueden afectar directamente la mentalidad abierta y la capacidad de una persona para ir más allá de los patrones limitantes de pensamiento y comportamiento de escenarios pasados. Reformatear estos patrones antiguos es una parte esencial de la salud en nuestro entorno que cambia rápidamente. Además, el artículo anterior encontró que el CBD parece ser una opción de tratamiento eficaz para los movimientos distónicos, tanto primarios como secundarios, aunque se requieren más estudios de investigación. La investigación del CBD ha sido controvertida, sin embargo, cada vez más estudios comienzan a demostrar los beneficios para la salud del cannabidiol. Información a la que se hace referencia del Centro Nacional de Información Biotecnológica (NCBI). El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, así como a las lesiones y afecciones de la columna. Para discutir el tema, no dude en preguntarle al Dr. Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .
Comisariada por el Dr. Alex Jiménez
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El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. Como cuestión de hecho, el dolor de espalda se ha atribuido como la segunda razón más común para las visitas al consultorio médico, superado en número solo por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80% de la población experimentará algún tipo de dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja compuesta por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Debido a esto, lesiones y / o condiciones agravadas, como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.
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