Neurología funcional: desregulación y excitotoxicidad del glutamato

La excitotoxicidad se caracteriza por un insulto agudo que causa la muerte de las células nerviosas debido a la activación excesiva de los iGluR. La excitotoxicidad aguda juega un papel fundamental en una variedad de problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), que incluyen isquemia cerebral, TBI y estado epiléptico. Los mecanismos para la excitotoxicidad aguda son diferentes para cada problema de salud.  

 

Con la isquemia cerebral, la excitotoxicidad asociada con L-glutamato y L-aspartato se produce en cuestión de minutos debido al crecimiento en L-glutamato cerebral extracelular y L-aspartato. Debido a que estos también dependen de la energía, la pérdida abrupta de energía debido al cierre del flujo sanguíneo puede finalmente romper la membrana neuronal y astroglial. En las neuronas, la despolarización de la membrana contribuye a la descarga vesicular. Además, la degradación de la energía puede incluso causar un cambio en su acción, por lo que el L-glutamato y el L-aspartato se activan y afectan la homeostasis iónica, lo que puede interrumpir la acción de EAAT. La activación de L-glutamato / L-aspartato contribuye a la excitotoxicidad a través de la sobreactivación de iGluRs del tipo NMDA, como lo demuestra la eficacia de los antagonistas de NMDA en modelos animales de isquemia cerebral transitoria.  

 

En la lesión cerebral traumática, el daño mecánico del tejido y la interrupción de la barrera hematoencefálica pueden desencadenar una neurodegeneración secundaria aguda, que, junto con la neuroinflamación y el estrés oxidativo, se asocia con la activación de L-glutamato desde los compartimentos intracelulares y, por lo tanto, por excitotoxicidad aguda. Además, la aplicación aguda del antagonista de NMDA MK801 después de una lesión cerebral traumática mejora la pérdida neuronal y las anormalidades conductuales a largo plazo, entre otras.  

 

En el estado epiléptico, la fuente principal de activación de L-glutamato y L-aspartato es continuar la actividad sincronizada de las redes neuronales excitadoras, así como la descomposición continua de los mecanismos de restricción. Como la gravedad de la actividad sincrónica depende de la participación de las células nerviosas en un sistema neuronal, así como la capacidad de una célula neural para resistir el exceso de glutamato depende principalmente del patrón de expresión de iGluR, una degeneración de poblaciones neuronales asociada a la maduración y algo restringida que en última instancia es causada por ataques epilépticos prolongados. La importancia de la excitotoxicidad en el estado epiléptico se muestra como los antagonistas de NMDA, como la ketamina, disminuyen la pérdida suprarrenal.  

 

Excitotoxicidad en Enfermedades Neurológicas

 

Debido a que se descubrió que los EAAT están regulados negativamente en una variedad de problemas de salud del sistema nervioso central (SNC) y L-glutamato, así como L-aspartato, el aclaramiento puede finalmente afectar la excitotoxicidad de las enfermedades neurológicas, muchos profesionales de la salud han decidido determinar sustancias que causan EAAT2, o la EAAT principal en el cerebro y más comúnmente se muestra que se regula negativamente. Esto ha demostrado sustancias que muestran expresión astrocítica de EAAT2 tanto en estudios de investigación in vitro como in vivo. Varios de estos también han demostrado propiedades protectoras en modelos animales de enfermedades neurológicas. Cef es uno de los compuestos más evaluados y se ha analizado en modelos AD, HD y ALS con resultados positivos. Sin embargo, ninguna de las sustancias ha sido ampliamente investigada por su capacidad de interactuar con otras vías neuroprotectoras. También se ha demostrado que Cef promueve la expresión de EAAT2 pero también desencadena el factor de transcripción Nrf2, que da como resultado la transcripción de una amplia gama de genes implicados en la citoprotección y la protección antioxidante. Debido a que se cree que el estrés oxidativo desempeña un papel esencial en muchas, si no todas, las enfermedades neurológicas, esta vía puede explicar la neuroprotección causada por Cef. Además, se ha demostrado que xCT, que puede ser uno de los objetivos aguas abajo de Nrf2, está regulado positivamente por Cef in vitro e in vivo. Otra sustancia promotora de EAAT2 in vitro, MS-153, está protegida eficazmente contra la neurodegeneración secundaria después de una lesión cerebral traumática, así como a través de mecanismos distintos a la regulación positiva de EAAT2. La evidencia de experimentos conceptuales que demuestran el aumento de la estimulación a través de iGluR en enfermedades neurodegenerativas necesita manipulaciones de su fisiología de neurotransmisores.  

 

Los ratones Glud1 Tg demuestran un modelo de excitotoxicidad asociado con una activación de L-glutamato sináptica mejorada con pérdida neuronal restringida. Sin embargo, este modelo animal de neurotransmisión glutamatérgica aún no se ha utilizado para analizar si la sobreexpresión de Glud1 agrava el fenotipo de modelos de ratón en enfermedades neurológicas. Otra versión involucra al ratón deficiente en EAAT2. Los ratones homocigotos con inactivación de EAAT2 tienen problemas de salud asociados con la muerte prematura debido a la epilepsia, así como a la atrofia cortical focal y del hipocampo. Sin embargo, los ratones heterocigotos con inactivación de EAAT2 se desarrollan normalmente y muestran solo anomalías leves de comportamiento. Este modelo de ratón de hiperfunción moderada del glutamato se ha utilizado en una colección de pruebas de estudios de investigación principales que demostraron el papel fundamental del glutamato. Los ratones con ELA, que tienen tanto la mutación G93A mSOD1 como una cantidad disminuida de EAAT2 (SOD1 (G93A) / EAAT2 ±), revelaron un aumento en la velocidad del deterioro motor acompañado de una pérdida más temprana de neuronas motoras en comparación con los ratones Tg G93A mSOD1 mutante único . También se demostró una disminución de la supervivencia en estos ratones mutantes. Cuando se cruza con ratones transgénicos que expresan mutaciones del amiloide humano-? precursor de proteína y presenilina-1 (A? PPswe / PS1? E9), la pérdida parcial de EAAT2 desenmascararon déficits de memoria espacial en ratones de 6 meses que expresaban A? PPswe / PS1? E9. Estos ratones demostraron un aumento en la proporción de A \ beta 42 / A \ beta 40 insoluble en detergente, lo que demuestra que las deficiencias en la función del transportador de glutamato finalmente causan procesos patógenos prematuros asociados con la EA. En comparación, el fenotipo del modelo de ratón R6 / 2 HD no se modificó en ratones que tenían solo un alelo EAAT2. Aún se necesitan más estudios de investigación para obtener más evidencia.  

 

Como complemento a estos estudios de investigación, también se han desarrollado ratones transgénicos que sobreexpresan EAAT2 en astrocitos a través del promotor GFAP. Los ratones EAAT2 / G93A mSOD1 doble Tg demostraron una mejora moderada de su fenotipo similar a ALS con un retraso estadísticamente significativo (14 veces) en la disminución de la fuerza de agarre y la pérdida de neuronas motoras, así como una disminución en otras ocasiones, como la activación de caspasa-3 SOD1, aunque no al comienzo de la parálisis, la pérdida de peso o una vida útil prolongada en comparación con los compañeros de camada monotransgénicos G93A mSOD1. Se utilizó exactamente el mismo modelo de ratón transgénico EAAT2 para evaluar el efecto de la captación mejorada de L-glutamato y L-aspartato astrocíticos mediante cruzamiento con un modelo animal de ratones AD, A? PPswe / Ind. El aumento de los niveles de proteína EAAT2 aumentó considerablemente y mejoró el funcionamiento cognitivo general, restauró la ética sináptica y disminuyó las placas amiloides en esos ratones AD.  

 

En ratones en los que la regulación y el manejo genéticamente modificados de xCT provocan una falta en el sistema antiportador glutamato / cistina x? C, la disminución obvia del L-glutamato extrasináptico se asocia con la tremenda resistencia de las neuronas dopaminérgicas contra la neurodegeneración inducida por 6-hidroxidopamina, quizás como consecuencia de una excitotoxicidad reducida. Sin embargo, también se ha demostrado que la activación microglial está modulada por deficiencias del sistema x? C que conducen a un fenotipo más neuroprotector que ofrece una explicación del efecto protector de la deleción de xCT en esta circunstancia.  

 

Por lo tanto, las variaciones genéticas fomentan el papel de la excitotoxicidad crónica en enfermedades neurodegenerativas, particularmente AD y ALS. Todos estos modelos representan cambios de por vida en la neurotransmisión glutamatérgica. Estos modelos no pueden determinar si la utilización de drogas y / o medicamentos puede afectar directamente los niveles de glutamato durante todo el proceso neurodegenerativo y / o ser protector. Tanto la evaluación como el análisis del medicamento inductor de EAAT2 para la progresión de modelos inducibles de ratón y su interacción con otras vías de señalización aún están garantizados por investigadores y profesionales de la salud.  

 

En muchos estudios de investigación, la evidencia y las medidas de resultado han demostrado que la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en muchas enfermedades neurológicas, como AD, HD y ALS, en última instancia conducen a la neurodegeneración y a una variedad de síntomas asociados con los problemas de salud. El propósito del siguiente artículo es discutir y demostrar el papel que juega la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos para la excitotoxicidad son diferentes para cada problema de salud. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

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Formulario de evaluación metabólica

 

El siguiente formulario de evaluación metabólica se puede completar y presentar al Dr. Alex Jiménez. Los grupos de síntomas enumerados en este formulario no están destinados a ser utilizados como diagnóstico de ningún tipo de enfermedad, afección o cualquier otro tipo de problema de salud.  

 

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La excitotoxicidad se caracteriza por un insulto agudo que causa la muerte celular debido al exceso de activación de los iGluR. La excitotoxicidad desempeña un papel fundamental en una variedad de problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), que incluyen isquemia cerebral, TBI y estado epiléptico. Los mecanismos para la excitotoxicidad aguda son diferentes para cada problema de salud. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .  

 

Comisariada por el Dr. Alex Jiménez  

 

Referencias  

 

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica por glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

 

El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.

 

 

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Neural Zoomer Plus para Enfermedades Neurológicas

 

 

El Dr. Alex Jiménez utiliza una serie de pruebas para ayudar a evaluar enfermedades neurológicas. El zoomero neural^TM Plus es un conjunto de autoanticuerpos neurológicos que ofrece reconocimiento específico de anticuerpo a antígeno. El zoomero neuronal vibrante^TM Plus está diseñado para evaluar la reactividad de un individuo a los antígenos neurológicos 48 con conexiones a una variedad de enfermedades relacionadas neurológicamente. El zoomero neuronal vibrante^TM Plus tiene como objetivo reducir las condiciones neurológicas al brindar a los pacientes y médicos un recurso vital para la detección temprana de riesgos y un enfoque mejorado en la prevención primaria personalizada.  

 

Fórmulas para soporte de metilación

 

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