Los cuerpos cetónicos son creados por el hígado y utilizados como fuente de energía cuando la glucosa no está disponible en el cuerpo humano. Los dos cuerpos cetónicos principales son el acetoacetato (AcAc) y el 3-beta-hidroxibutirato (3HB), mientras que la acetona es el tercer cuerpo de cetona y el menos abundante. Las cetonas están siempre presentes en la sangre y sus niveles aumentan durante el ayuno y el ejercicio prolongado. Cetogénesis es el proceso bioquímico por el cual los organismos producen cuerpos cetónicos a través de la descomposición de los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos.
Los cuerpos cetónicos se generan principalmente en el mitocondria de las células del hígado. La cetogénesis ocurre cuando hay bajos niveles de glucosa en la sangre, particularmente después de que se hayan agotado otras reservas de carbohidratos celulares, como el glucógeno. Este mecanismo también puede ocurrir cuando no hay cantidades suficientes de insulina. La producción de cuerpos cetónicos se inicia en última instancia para hacer disponible la energía que se almacena en el cuerpo humano como ácidos grasos. La cetogénesis se produce en las mitocondrias, donde se regula de forma independiente.
Índice del contenido
El metabolismo del cuerpo de la cetona es un nodo central en la homeostasis fisiológica. En esta revisión, discutimos cómo las cetonas desempeñan funciones metabólicas de ajuste fino discretas que optimizan el rendimiento de los órganos y organismos en diversos restos de nutrientes y protegen de la inflamación y las lesiones en múltiples sistemas orgánicos. Tradicionalmente vistos como sustratos metabólicos alistados solo en la restricción de carbohidratos, las observaciones recientes subrayan la importancia de los cuerpos cetónicos como mediadores metabólicos y de señalización vitales cuando los carbohidratos son abundantes. Complementando un repertorio de opciones terapéuticas conocidas para enfermedades del sistema nervioso, han surgido roles prospectivos para los cuerpos cetónicos en el cáncer, así como roles protectores intrigantes en el corazón y el hígado, que abren opciones terapéuticas en enfermedades relacionadas con la obesidad y cardiovasculares. Se discuten las controversias sobre el metabolismo y la señalización de la cetona para reconciliar el dogma clásico con las observaciones contemporáneas.
Los cuerpos cetónicos son una fuente de combustible metabólico alternativa vital para todos los dominios de la vida, eukarya, bacterias y arqueas (Aneja et al., 2002; Cahill GF Jr, 2006; Krishnakumar et al., 2008). El metabolismo del cuerpo de las cetonas en los seres humanos se ha aprovechado para alimentar el cerebro durante los períodos episódicos de privación de nutrientes. Los cuerpos cetónicos están entretejidos con vías metabólicas cruciales de mamíferos como la oxidación \ beta (FAO), el ciclo del ácido tricarboxílico (TCA), la gluconeogénesis, la lipogénesis de novo (DNL) y la biosíntesis de esteroles. En los mamíferos, los cuerpos cetónicos se producen predominantemente en el hígado a partir de acetil-CoA derivada de la FAO y se transportan a tejidos extrahepáticos para su oxidación terminal. Esta fisiología proporciona un combustible alternativo que se ve reforzado por períodos relativamente breves de ayuno, lo que aumenta la disponibilidad de ácidos grasos y disminuye la disponibilidad de carbohidratos (Cahill GF Jr, 2006; McGarry y Foster, 1980; Robinson y Williamson, 1980). La oxidación del cuerpo cetónico se convierte en un contribuyente significativo al metabolismo energético general de los mamíferos dentro de los tejidos extrahepáticos en una miríada de estados fisiológicos, incluidos el ayuno, la inanición, el período neonatal, después del ejercicio, el embarazo y la adherencia a dietas bajas en carbohidratos. Las concentraciones circulantes de cuerpos cetónicos totales en humanos adultos sanos normalmente exhiben oscilaciones circadianas entre aproximadamente 100-250 µM, aumentan a ~ 1 mM después de ejercicio prolongado o 24 h de ayuno, y pueden acumularse hasta 20 mM en estados patológicos como cetoacidosis diabética (Cahill GF Jr, 2006; Johnson et al., 1969b; Koeslag et al., 1980; Robinson y Williamson, 1980; Wildenhoff et al., 1974). El hígado humano produce hasta 300 g de cuerpos cetónicos por día (Balasse y Fery, 1989), que contribuyen entre el 5 y el 20% del gasto energético total en estados de alimentación, ayuno y hambre (Balasse et al., 1978; Cox et al. al., 2016).
Estudios recientes ahora destacan los roles imperativos de los cuerpos cetónicos en el metabolismo de las células de los mamíferos, la homeostasis y la señalización en una amplia variedad de estados fisiológicos y patológicos. Además de servir como combustibles energéticos para tejidos extrahepáticos como el cerebro, el corazón o el músculo esquelético, los cuerpos cetónicos desempeñan un papel fundamental como mediadores de señalización, impulsores de la modificación postraduccional de proteínas (PTM) y moduladores de la inflamación y el estrés oxidativo. En esta revisión, proporcionamos vistas clásicas y modernas de las funciones pleiotrópicas de los cuerpos cetónicos y su metabolismo.
La tasa de cetogénesis hepática se rige por una serie orquestada de transformaciones fisiológicas y bioquímicas de la grasa. Los reguladores primarios incluyen la lipólisis de ácidos grasos de los triacilgliceroles, el transporte hacia y a través de la membrana plasmática de los hepatocitos, el transporte a las mitocondrias a través de la carnitina palmitoiltransferasa 1 (CPT1), la espiral de oxidación \ beta, la actividad del ciclo de TCA y concentraciones intermedias, el potencial redox y los reguladores hormonales. de estos procesos, predominantemente glucagón e insulina [revisado en (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al., 1983; Kahn et al., 2005; McGarry y Foster , 1980; Williamson y col., 1969)]. Clásicamente, la cetogénesis se considera una ruta de desbordamiento, en la que la acetil-CoA derivada de la \ beta - oxidación supera la actividad de la citrato sintasa y / o la disponibilidad de oxalacetato para que la condensación forme citrato. Los intermedios de tres carbonos exhiben actividad anti-cetogénica, presumiblemente debido a su capacidad para expandir la reserva de oxaloacetato para el consumo de acetil-CoA, pero la concentración de acetil-CoA hepática por sí sola no determina la tasa cetogénica (Foster, 1967; Rawat y Menahan, 1975; Williamson et al., 1969). La regulación de la cetogénesis por eventos hormonales, transcripcionales y postraduccionales apoya la noción de que los mecanismos moleculares que ajustan la tasa cetogénica siguen sin comprenderse completamente (ver Regulación de HMGCS2 y SCOT / OXCT1).
La cetogénesis ocurre principalmente en la matriz mitocondrial hepática a tasas proporcionales a la oxidación total de grasas. Después del transporte de las cadenas de acilo a través de las membranas mitocondriales y la \ beta - oxidación, la isoforma mitocondrial de la 3-hidroximetilglutaril-CoA sintasa (HMGCS2) cataliza el destino de la condensación de acetoacetil-CoA (AcAc-CoA) y acetil-CoA para generar HMG-CoA. (Figura 1A). La HMG-CoA liasa (HMGCL) escinde la HMG-CoA para liberar acetil-CoA y acetoacetato (AcAc), y este último se reduce a d -? - hidroxibutirato (d-? OHB) por la d-? OHB deshidrogenasa mitocondrial dependiente de fosfatidilcolina ( BDH1) en una reacción de casi equilibrio acoplada a NAD + / NADH (Bock y Fleischer, 1975; LEHNINGER et al., 1960). La constante de equilibrio de BDH1 favorece la producción de d-? OHB, pero la proporción de cuerpos cetónicos de AcAc / d-? OHB es directamente proporcional a la proporción de NAD + / NADH mitocondrial y, por tanto, la actividad oxidorreductasa de BDH1 modula el potencial redox mitocondrial (Krebs et al., 1969; Williamson y col., 1967). AcAc también puede descarboxilarse espontáneamente a acetona (Pedersen, 1929), la fuente de olor dulce en humanos que sufren cetoacidosis (es decir, cuerpos cetónicos totales en suero> ~ 7 mM; AcAc pKa 3.6, \ Delta OHB pKa 4.7). Se desconocen los mecanismos a través de los cuales los cuerpos cetónicos se transportan a través de la membrana interna mitocondrial, pero AcAc / d-? OHB se liberan de las células a través de transportadores de monocarboxilato (en los mamíferos, MCT 1 y 2, también conocidos como miembros de la familia 16 y 1 del portador de solutos 7A). 2011) y transportado en la circulación a tejidos extrahepáticos para oxidación terminal (Cotter et al., 2012; Halestrap y Wilson, 2012; Halestrap, 2012; Hugo et al., 1940). Las concentraciones de cuerpos cetónicos circulantes son más altas que las de los tejidos extrahepáticos (Harrison y Long, 1), lo que indica que los cuerpos cetónicos se transportan en un gradiente de concentración. Las mutaciones con pérdida de función en MCTXNUMX se asocian con episodios espontáneos de cetoacidosis, lo que sugiere un papel fundamental en la importación de cuerpos cetónicos.
Con la excepción de la posible desviación de los cuerpos cetónicos hacia destinos no oxidativos (ver Destinos metabólicos no oxidativos de los cuerpos cetónicos), los hepatocitos carecen de la capacidad de metabolizar los cuerpos cetónicos que producen. Los cuerpos cetónicos sintetizados de novo por el hígado son (i) catabolizados en las mitocondrias de los tejidos extrahepáticos a acetil-CoA, que está disponible para el ciclo del TCA para la oxidación terminal (Fig. 1A), (ii) desviados a las vías de lipogénesis o síntesis de esteroles ( Fig. 1B), o (iii) excretado en la orina. Como combustible energético alternativo, los cuerpos cetónicos se oxidan con avidez en el corazón, el músculo esquelético y el cerebro (Balasse y Fery, 1989; Bentourkia et al., 2009; Owen et al., 1967; Reichard et al., 1974; Sultan, 1988). ). El BDH1 mitocondrial extrahepático cataliza la primera reacción de oxidación de \ alpha OHB, convirtiéndola en AcAc inverso (LEHNINGER et al., 1960; Sandermann et al., 1986). Una d-? OHB-deshidrogenasa citoplasmática (BDH2) con solo un 20% de identidad de secuencia con BDH1 tiene una Km alta para los cuerpos cetónicos y también desempeña un papel en la homeostasis del hierro (Davuluri et al., 2016; Guo et al., 2006) . En la matriz mitocondrial extrahepática, AcAc se activa a AcAc-CoA a través del intercambio de un resto CoA de succinil-CoA en una reacción catalizada por una CoA transferasa de mamífero única, succinil-CoA: 3-oxoácido-CoA transferasa (SCOT, CoA transferasa; codificado por OXCT1), a través de una reacción cercana al equilibrio. La energía libre liberada por hidrólisis de AcAc-CoA es mayor que la de succinil-CoA, favoreciendo la formación de AcAc. Por tanto, el flujo oxidativo de cuerpos cetónicos se produce debido a la acción de masas: un suministro abundante de AcAc y un consumo rápido de acetil-CoA a través de la citrato sintasa favorece la formación de AcAc-CoA (+ succinato) por SCOT. En particular, a diferencia de la glucosa (hexoquinasa) y los ácidos grasos (acil-CoA sintetasas), la activación de cuerpos cetónicos (SCOT) en una forma oxidable no requiere la inversión de ATP. Una reacción reversible de tiolasa AcAc-CoA [catalizada por cualquiera de las cuatro tiolasas mitocondriales codificadas por ACAA2 (que codifica una enzima conocida como T1 o CT), ACAT1 (que codifica T2), HADHA o HADHB] produce dos moléculas de acetil-CoA, que entran en el ciclo de TCA (Hersh y Jencks, 1967; Stern et al., 1956; Williamson et al., 1971). Durante los estados cetónicos (es decir, cetonas séricas totales> 500 µM), los cuerpos cetónicos se vuelven contribuyentes significativos al gasto de energía y se utilizan en los tejidos rápidamente hasta que ocurre la absorción o saturación de la oxidación (Balasse et al., 1978; Balasse y Fery, 1989; Edmond et al., 1987). Una fracción muy pequeña de cuerpos cetónicos derivados del hígado se puede medir fácilmente en la orina, y las tasas de utilización y reabsorción por el riñón son proporcionales a la concentración circulante (Goldstein, 1987; Robinson y Williamson, 1980). Durante estados altamente cetósicos (> 1 mM en plasma), la cetonuria sirve como un indicador semicuantitativo de cetosis, aunque la mayoría de los ensayos clínicos de cuerpos cetónicos en orina detectan AcAc pero no? OHB (Klocker et al., 2013).
Los sustratos cetogénicos incluyen ácidos grasos y aminoácidos (Fig. 1B). El catabolismo de los aminoácidos, especialmente la leucina, genera aproximadamente 4% de cuerpos cetónicos en estado postabsortivo (Thomas et al., 1982). De este modo, el grupo de sustratos de acetil-CoA para generar cuerpos cetónicos se deriva principalmente de los ácidos grasos, ya que durante los estados de suministro disminuido de carbohidratos, el piruvato ingresa en el ciclo hepático del TCA principalmente a través de la anaplerosis, es decir, carboxilación dependiente de ATP a oxaloacetato (OAA) o malato (MAL), y no descarboxilación oxidativa a acetil-CoA (Jeoung et al., 2012; Magnusson et al., 1991; Merritt et al., 2011). En el hígado, la glucosa y el piruvato contribuyen de manera insignificante a la cetogénesis, incluso cuando la descarboxilación del piruvato en acetil-CoA es máxima (Jeoung et al., 2012).
La acetil-CoA cumple varias funciones integrales para el metabolismo intermediario hepático más allá de la generación de ATP a través de la oxidación terminal (consulte también La integración del metabolismo corporal de la cetona, la modificación postraduccional y la fisiología celular). La acetil-CoA activa de forma alostérica (i) piruvato carboxilasa (PC), activando así un mecanismo de control metabólico que aumenta la entrada anaplerótica de metabolitos en el ciclo de TCA (Owen et al., 2002; Scrutton and Utter, 1967) y (ii) piruvato dehidrogenasa quinasa, que fosforila e inhibe la piruvato deshidrogenasa (PDH) (Cooper et al., 1975), lo que mejora aún más el flujo de piruvato en el ciclo de TCA a través de la anaplerosis. Además, la acetil-CoA citoplásmica, cuya combinación se ve aumentada por mecanismos que convierten la acetil-CoA mitocondrial en metabolitos transportables, inhibe la oxidación de los ácidos grasos: acetil-CoA carboxilasa (ACC) cataliza la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA, el sustrato lipogénico e inhibidor alostérico del CPT1 mitocondrial [revisado en (Kahn et al., 2005; McGarry and Foster, 1980)]. Por lo tanto, la combinación de acetil-CoA mitocondrial regula y está regulada por la vía de propagación de la cetogénesis, que orquesta aspectos clave del metabolismo intermediario hepático.
El destino predominante de las cetonas derivadas del hígado es la oxidación extrahepática dependiente de SCOT. Sin embargo, el AcAc se puede exportar desde mitocondrias y utilizarse en vías anabólicas mediante la conversión a AcAc-CoA mediante una reacción dependiente de ATP catalizada por acetoacetil-CoA sintetasa citoplásmica (AACS, Fig. 1B). Esta vía es activa durante el desarrollo cerebral y en la glándula mamaria lactante (Morris, 2005; Robinson y Williamson, 1978; Ohgami et al., 2003). El AACS también se expresa altamente en el tejido adiposo y en los osteoclastos activados (Aguilo et al., 2010; Yamasaki et al., 2016). La AcAc-CoA citoplasmática puede ser dirigida por HMGCS1 citosólica hacia la biosíntesis de esteroles, o dividida por cualquiera de dos tiolasas citoplásmicas a acetil-CoA (ACAA1 y ACAT2), carboxilada al malonil-CoA, y contribuye a los efectos de la naturaleza y de los productos que se encuentran en esta zona. al., 1984; Edmond, 1974; Endemann y otros, 1982; Geelen y otros, 1983; Webber y Edmond, 1977).
Si bien aún no se ha establecido la importancia fisiológica, las cetonas pueden servir como sustratos anabólicos incluso en el hígado. En contextos experimentales artificiales, AcAc puede contribuir hasta la mitad de los lípidos recién sintetizados y hasta el 75% del colesterol sintetizado nuevo (Endemann et al., 1982; Geelen et al., 1983; Freed et al., 1988). Debido a que AcAc se deriva de la oxidación incompleta de las grasas hepáticas, la capacidad de AcAc para contribuir a la lipogénesis in vivo implicaría un ciclo hepático inútil, donde las cetonas derivadas de las grasas se pueden utilizar para la producción de lípidos, una noción cuya importancia fisiológica requiere validación experimental, pero que podría servir roles adaptativos o desadaptativos (Solinas et al., 2015). AcAc proporciona ávidamente colesterogénesis, con una AACS Km-AcAc baja (~ 50 µM) que favorece la activación de AcAc incluso en estado de alimentación (Bergstrom et al., 1984). Se ha sugerido el papel dinámico del metabolismo de las cetonas citoplásmicas en las neuronas embrionarias primarias de ratón y en los adipocitos derivados de 3T3-L1, ya que la caída de AACS alteraba la diferenciación de cada tipo de célula (Hasegawa et al., 2012a; Hasegawa et al., 2012b). La eliminación de AACS en ratones in vivo redujo el colesterol sérico (Hasegawa et al., 2012c). SREBP-2, un regulador transcripcional maestro de la biosíntesis de colesterol y receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR) -? son activadores de la transcripción AACS y regulan su transcripción durante el desarrollo de las neuritas y en el hígado (Aguilo et al., 2010; Hasegawa et al., 2012c). En conjunto, el metabolismo de los cuerpos cetónicos citoplasmáticos puede ser importante en determinadas afecciones o antecedentes naturales de enfermedades, pero son inadecuados para eliminar los cuerpos cetónicos derivados del hígado, ya que se produce una hipercetonemia masiva en el contexto de un deterioro selectivo del destino oxidativo primario a través de mutaciones de pérdida de función. a SCOT (Berry et al., 2001; Cotter et al., 2011).
La divergencia de un mitocondrial del gen que codifica HMGCS citosólico ocurrió temprano en la evolución de los vertebrados debido a la necesidad de respaldar la cetogénesis hepática en especies con mayores relaciones de peso cerebro a cuerpo (Boukaftane et al., 1994; Cunnane and Crawford, 2003). Las mutaciones HMGCS2 de pérdida de función que ocurren naturalmente en humanos causan episodios de hipoglucemia hipocetótica (Pitt et al., 2015; Thompson et al., 1997). La expresión robusta de HMGCS2 se limita a los hepatocitos y el epitelio colónico, y su expresión y actividad enzimática se coordinan a través de diversos mecanismos (Mascaro et al., 1995; McGarry y Foster, 1980; Robinson y Williamson, 1980). Si bien el alcance completo de los estados fisiológicos que influyen en HMGCS2 requiere una aclaración adicional, su expresión y / o actividad se regulan durante el período postnatal temprano, envejecimiento, diabetes, inanición o ingestión de dieta cetogénica (Balasse y Fery, 1989; Cahill GF Jr, 2006 Girard et al., 1992; Hegardt, 1999; Satapati et al., 2012; Sengupta et al., 2010). En el feto, la metilación de la región flanqueante de 5 del gen Hmgcs2 se correlaciona inversamente con su transcripción, y se invierte parcialmente después del nacimiento (Arias et al., 1995; Ayte et al., 1993; Ehara et al., 2015; Ferre et al. ., 1983). De manera similar, Bdh1 hepático exhibe un patrón de expresión de desarrollo, que aumenta desde el nacimiento hasta el destete, y también se induce mediante una dieta cetogénica en un factor dependiente del crecimiento de fibroblastos (FGF) -21 (Badman y otros, 2007; Zhang y otros, 1989 ). La cetogénesis en mamíferos es altamente sensible a la insulina y al glucagón, al ser suprimida y estimulada, respectivamente (McGarry y Foster, 1977). La insulina suprime la lipólisis del tejido adiposo, privando así a la cetogénesis de su sustrato, mientras que el glucagón aumenta el flujo cetogénico a través de un efecto directo en el hígado (Hegardt, 1999). La transcripción Hmgcs2 es estimulada por el factor de transcripción FOXA2, que se inhibe a través de la insulina-fosfatidilinositol-3-quinasa / Akt, y es inducida por la señalización glucagón-cAMP-p300 (Arias et al., 1995; Hegard, XXUMX; , 1999; Thumelin et al., 1990; von Meyenn et al., 1993; Wolfrum et al., 2013; Wolfrum et al., 2004). PPAR? (Rodríguez et al., 1994) junto con su objetivo, FGF21 (Badman et al., 2007) también inducen la transcripción de Hmgcs2 en el hígado durante la inanición o la administración de una dieta cetogénica (Badman et al., 2007; Inagaki et al., 2007 ). ¿Inducción de PPAR? puede ocurrir antes de la transición de la fisiología fetal a la neonatal, mientras que la activación de FGF21 puede verse favorecida en el período neonatal temprano a través de la inhibición de la histona desacetilasa (HDAC) -3 mediada por \ alpha OHB (Rando et al., 2016). ¿mTORC1 (diana de mamífero del complejo 1 de rapamicina) inhibición dependiente de PPAR? La actividad transcripcional también es un regulador clave de la expresión del gen Hmgcs2 (Sengupta et al., 2010), y el PER2 hepático, un oscilador circadiano maestro, regula indirectamente la expresión de Hmgcs2 (Chavan et al., 2016). Observaciones recientes indican que la interleucina-6 inducida por tumores extrahepáticos altera la cetogénesis a través de PPAR? supresión (Flint et al., 2016).
La actividad de la enzima HMGCS2 se regula a través de múltiples PTM. La fosforilación de serina HMGCS2 mejoró su actividad in vitro (Grimsrud et al., 2012). La actividad de HMGCS2 se inhibe de manera alostérica mediante la succinil-CoA y la succinilación de residuos de lisina (Arias et al., 1995; Hegardt, 1999; Lowe y Tubbs, 1985; Quant et al., 1990; Rardin et al., 2013; Reed et al. 1975; Thumelin et al., 1993). La succinilación de residuos de lisina HMGCS2, HMGCL y BDH1 en mitocondrias hepáticas son objetivos de la NAD + deacylase sirtuin 5 (SIRT5) (Rardin et al., 2013). La actividad HMGCS2 también se ve aumentada por la desacetilación de lisina SIRT3, y es posible que la interferencia entre la acetilación y la succinilación regule la actividad HMGCS2 (Rardin y otros, 2013; Shimazu y otros, 2013). A pesar de la capacidad de estos PTM para regular HMGCS2 Km y Vmax, las fluctuaciones de estos PTM aún no se han mapeado cuidadosamente y no se han confirmado como conductores mecánicos de la cetogénesis in vivo.
SCOT se expresa en todas las células de mamíferos que albergan mitocondrias, excepto las de los hepatocitos. La importancia de la actividad de SCOT y la cetólisis se demostró en ratones SCOT-KO, que mostraron una letalidad uniforme debido a la hipoglucemia hipercetonémica en 48h después del nacimiento (Cotter et al., 2011). La pérdida de SCOT en tejidos específicos de las neuronas o los miocitos esqueléticos induce anomalías metabólicas durante la inanición, pero no es letal (Cotter et al., 2013b). En los humanos, la deficiencia de SCOT se presenta temprano en la vida con cetoacidosis severa, que causa letargo, vómitos y coma (Berry y otros, 2001; Fukao y otros, 2000; Kassovska-Bratinova y otros, 1996; Niezen-Koning y otros. , 1997; Saudubray et al., 1987; Snyderman et al., 1998; Tildon and Cornblath, 1972). Se sabe relativamente poco a nivel celular sobre los genes SCOT y los reguladores de la expresión de proteínas. La expresión del ARNm de Oxct1 y la proteína y actividad SCOT disminuyen en los estados cetóticos, posiblemente a través de mecanismos dependientes de PPAR (Fenselau y Wallis, 1974; Fenselau y Wallis, 1976; Grinblat y otros, 1986; Okuda y otros, 1991; Turko y otros ., 2001; Wentz et al., 2010). En la cetoacidosis diabética, la falta de coincidencia entre la cetogénesis hepática y la oxidación extrahepática se ve agravada por el deterioro de la actividad de SCOT. La sobreexpresión del transportador de glucosa independiente de la insulina (GLUT1 / SLC2A1) en cardiomiocitos también inhibe la expresión del gen Oxct1 y regula a la baja la oxidación terminal de las cetonas en un estado no cetótico (Yan et al., 2009). En el hígado, la abundancia del ARNm de Oxct1 se suprime por el microARN-122 y la metilación de histonas H3K27me3 que son evidentes durante la transición del período fetal al neonatal (Thorrez et al., 2011). Sin embargo, la supresión de la expresión de Oxct1 hepática en el período postnatal es principalmente atribuible a la evacuación de los progenitores hematopoyéticos del hígado que expresan Oxct1, en lugar de una pérdida de la expresión de Oxct1 previamente existente en hepatocitos diferenciados terminalmente. De hecho, la expresión del ARNm de Oxct1 y la proteína SCOT en hepatocitos diferenciados es extremadamente baja (Orii et al., 2008).
SCOT también está regulado por PTMs. La enzima es hiperacetilada en los cerebros de ratones SIRT3 KO, que también exhiben una producción disminuida de acetil-CoA dependiente de AcAc (Dittenhafer-Reed et al., 2015). La nitración no enzimática de los residuos de tirosina de SCOT también atenúa su actividad, que se ha informado en corazones de varios modelos de ratones diabéticos (Marcondes et al., 2001; Turko et al., 2001; Wang et al., 2010a). En contraste, la nitración del residuo de triptófano aumenta la actividad de SCOT (Brégère et al., 2010; Rebrin et al., 2007). Los mecanismos moleculares de la nitración o desitración específica de residuos diseñados para modular la actividad de SCOT pueden existir y requieren una aclaración.
En los mamíferos, el órgano cetogénico primario es el hígado, y solo los hepatocitos y las células epiteliales intestinales expresan abundantemente la isoforma mitocondrial de HMGCS2 (Cotter et al., 2013a; Cotter et al., 2014; McGarry y Foster, 1980; Robinson y Williamson, 1980) . La fermentación bacteriana anaeróbica de polisacáridos complejos produce butirato, que es absorbido por colonocitos en mamíferos para oxidación terminal o cetogénesis (Cherbuy et al., 1995), que puede desempeñar un papel en la diferenciación de colonocitos (Wang et al., 2016). Excluyendo las células epiteliales intestinales y los hepatocitos, HMGCS2 está casi ausente en casi todas las demás células de mamíferos, pero la perspectiva de cetogénesis extrahepática se ha planteado en células tumorales, astrocitos del sistema nervioso central, riñón, páncreas. células, epitelio pigmentario de la retina (EPR) e incluso en el músculo esquelético (Adijanto et al., 2014; Avogaro et al., 1992; El Azzouny et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015 ; Le Foll et al., 2014; Nonaka et al., 2016; Takagi et al., 2016a; Thevenet et al., 2016; Zhang et al., 2011). Se ha observado HMGCS2 ectópico en tejidos que carecen de capacidad cetogénica neta (Cook et al., 2016; Wentz et al., 2010), y HMGCS2 exhibe actividades prospectivas independientes de cetogénesis, incluso dentro del núcleo celular (Chen et al. , 2016; Kostiuk et al., 2010; Meertens et al., 1998).
Cualquier tejido extrahepático que oxida los cuerpos cetónicos también tiene el potencial de acumular cuerpos cetónicos a través de mecanismos independientes de HMGCS2 (Fig. 2A). Sin embargo, no hay tejido extrahepático en el que la concentración de cuerpos cetónicos en estado estacionario exceda la de la circulación (Cotter et al., 2011; Cotter et al., 2013b; Harrison y Long, 1940), lo que subraya que los cuerpos cetónicos se transportan a gradiente de concentración a través de mecanismos dependientes de MCT1 / 2. Un mecanismo de cetogénesis extrahepática aparente puede reflejar un deterioro relativo de la oxidación de cetonas. Otras posibles explicaciones caen dentro del ámbito de la formación de cuerpos cetónicos. Primero, la cetogénesis de novo puede ocurrir a través de la actividad enzimática reversible de la tiolasa y SCOT (Weidemann y Krebs, 1969). Cuando la concentración de acetil-CoA es relativamente alta, las reacciones normalmente responsables de la oxidación de AcAc operan en la dirección inversa (GOLDMAN, 1954). Un segundo mecanismo ocurre cuando los intermediarios derivados de la \ beta - oxidación se acumulan debido a un cuello de botella en el ciclo del TCA, AcAc-CoA se convierte en l-? OHB-CoA a través de una reacción catalizada por la 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa mitocondrial, y además por la 3-hidroxibutiril CoA desacilasa a 1980 - \ kappa OHB, que es indistinguible por espectrometría de masas o espectroscopía de resonancia del enantiómero fisiológico d - \ kappa OHB (Reed y Ozand, 2011). El l-? OHB se puede distinguir cromatográfica o enzimáticamente del d-? OHB y está presente en tejidos extrahepáticos, pero no en el hígado o la sangre (Hsu et al., 1984). La cetogénesis hepática produce solo d - \ kappa OHB, el único enantiómero que es un sustrato de BDH (Ito et al., 1987; Lincoln et al., 1980; Reed y Ozand, 1982; Scofield et al., 1982; Scofield et al., mil novecientos ochenta y dos). Un tercer mecanismo independiente de HMGCS2 genera d - \ kappa OHB a través del catabolismo de aminoácidos, particularmente el de leucina y lisina. Un cuarto mecanismo solo es aparente porque se debe a un artefacto de marcaje y, por lo tanto, se denomina pseudocetogénesis. Este fenómeno es atribuible a la reversibilidad de las reacciones de SCOT y tiolasa, y puede causar una sobreestimación del recambio de cuerpos cetónicos debido a la dilución isotópica del marcador de cuerpos cetónicos en tejido extrahepático (Des Rosiers et al., 1990; Fink et al., 1988). . No obstante, la pseudocetogénesis puede ser insignificante en la mayoría de los contextos (Bailey et al., 1990; Keller et al., 1978). Un esquema (Fig. 2A) indica un enfoque útil para aplicar mientras se considera la concentración de cetonas en estado estable de tejido elevado.
Recientemente, el riñón ha recibido atención como un órgano potencialmente cetogénico. En la gran mayoría de los estados, el riñón es un consumidor neto de cuerpos cetónicos derivados del hígado, excretando o reabsorbiendo cuerpos cetónicos del torrente sanguíneo, y el riñón generalmente no es un generador o concentrador neto de cuerpos cetónicos (Robinson y Williamson, 1980). Los autores de un estudio clásico concluyeron que la cetogénesis renal mínima cuantificada en un sistema experimental artificial no era fisiológicamente relevante (Weidemann y Krebs, 1969). Recientemente, se ha inferido la cetogénesis renal en modelos de ratones diabéticos y deficientes en autofagia, pero es más probable que los cambios multiorgánicos en la homeostasis metabólica alteren el metabolismo integrativo de las cetonas a través de entradas en múltiples órganos (Takagi et al., 2016a; Takagi et al., 2016b; Zhang et al., 2011). Una publicación reciente sugirió la cetogénesis renal como un mecanismo protector contra la lesión por isquemia-reperfusión en el riñón (Tran et al., 2016). Las concentraciones absolutas en estado estacionario de \ beta OHB de extractos de tejido renal de ratones se informaron en ~ 4–12 mM. Para probar si esto era sostenible, cuantificamos las concentraciones de \ alpha OHB en extractos renales de ratones alimentados y en ayunas de 24 h. Las concentraciones séricas de? OHB aumentaron de ~ 100 µM a 2 mM con 24 h de ayuno (Fig. 2B), mientras que las concentraciones de? OHB en el estado estacionario renal se aproximan a 100 µM en el estado de alimentación, y solo 1 mM en el estado de ayuno de 24 h (Fig. 2C– E), observaciones que son consistentes con concentraciones cuantificadas hace más de 45 años (Hems y Brosnan, 1970). Sigue siendo posible que en los estados cetónicos, los cuerpos cetónicos derivados del hígado puedan ser renoprotectores, pero la evidencia de cetogénesis renal requiere una mayor justificación. En el RPE se presentó evidencia convincente que apoya la cetogénesis extrahepática real (Adijanto et al., 2014). Se sugirió que esta intrigante transformación metabólica permitiría potencialmente que las cetonas derivadas de RPE fluyan hacia los fotorreceptores o las células de la glía de Müller, lo que podría ayudar en la regeneración del segmento externo del fotorreceptor.
Aunque son energéticamente ricos, los cuerpos cetónicos ejercen funciones de señalización provocativas 'no canónicas' en la homeostasis celular (Fig.3) (Newman y Verdin, 2014; Rojas-Morales et al., 2016). Por ejemplo, \ beta OHB inhibe las HDAC de clase I, lo que aumenta la acetilación de histonas y, por lo tanto, induce la expresión de genes que reducen el estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013). \ Delta OHB en sí mismo es un modificador covalente de histonas en los residuos de lisina en hígados de ratones diabéticos en ayunas o inducidos por estreptozotocina (Xie et al., 2016) (ver también más abajo, La integración del metabolismo de cuerpos cetónicos, modificación postraduccional y fisiología celular, y Cuerpos cetónicos, estrés oxidativo y neuroprotección.
\ Delta OHB también es un efector a través de receptores acoplados a proteína G. A través de mecanismos moleculares poco claros, suprime la actividad del sistema nervioso simpático y reduce el gasto energético total y la frecuencia cardíaca al inhibir la señalización de ácidos grasos de cadena corta a través del receptor 41 acoplado a proteína G (GPR41) (Kimura et al., 2011). Uno de los efectos de señalización más estudiados de? OHB procede a través de GPR109A (también conocido como HCAR2), un miembro de la subfamilia de ácido hidrocarboxílico GPCR expresado en tejidos adiposos (blanco y marrón) (Tunaru et al., 2003), y en células inmunes (Ahmed et al., 2009). \ Delta OHB es el único ligando endógeno conocido del receptor GPR109A (EC50 ~ 770 \ mu M) activado por d - \ kappa OHB, 2005 - \ kappa OHB y butirato, pero no AcAc (Taggart et al., 109). El umbral de alta concentración para la activación de GPR109A se logra mediante la adherencia a una dieta cetogénica, la inanición o durante la cetoacidosis, lo que conduce a la inhibición de la lipólisis del tejido adiposo. El efecto anti-lipolítico de GPR2009A procede a través de la inhibición de la adenilil ciclasa y la disminución del cAMP, inhibiendo la lipasa de triglicérido sensible a hormonas (Ahmed et al., 2003; Tunaru et al., 2009). Esto crea un circuito de retroalimentación negativa en el que la cetosis pone un freno modulador a la cetogénesis al disminuir la liberación de ácidos grasos no esterificados de los adipocitos (Ahmed et al., 2005; Taggart et al., 3), un efecto que puede ser contrarrestado por el impulso simpático que estimula la lipólisis. La niacina (vitamina B50, ácido nicotínico) es un ligando potente (CE0.1 ~ 109 µM) para GRP2005A, empleado eficazmente durante décadas para las dislipidemias (Benyo et al., 2006; Benyo et al., 2010; Fabbrini et al., 2011a; Lukasova et al., 2003; Tunaru et al., 2011). Mientras que la niacina mejora el transporte inverso de colesterol en los macrófagos y reduce las lesiones ateroscleróticas (Lukasova et al., 109), los efectos de \ alpha OHB sobre las lesiones ateroscleróticas siguen siendo desconocidos. Aunque el receptor GPR2015A ejerce funciones protectoras, y existen conexiones intrigantes entre el uso de la dieta cetogénica en accidentes cerebrovasculares y enfermedades neurodegenerativas (Fu et al., 2014; Rahman et al., 109), no se ha demostrado in vivo una función protectora de \ alpha OHB a través de GPRXNUMXA .
Finalmente,? OHB puede influir en el apetito y la saciedad. Un metanálisis de estudios que midieron los efectos de las dietas cetogénicas y de muy baja energía concluyó que los participantes que consumían estas dietas exhibían una mayor saciedad, en comparación con las dietas de control (Gibson et al., 2015). Sin embargo, una explicación plausible de este efecto son los elementos metabólicos u hormonales adicionales que podrían modular el apetito. Por ejemplo, los ratones mantenidos con una dieta cetogénica para roedores exhibieron un mayor gasto de energía en comparación con los ratones alimentados con alimentos de control, a pesar de una ingesta calórica similar, y la leptina circulante o los genes de los péptidos que regulan la conducta alimentaria no se modificaron (Kennedy et al., 2007). Entre los mecanismos propuestos que sugieren la supresión del apetito por? OHB se incluyen tanto la señalización como la oxidación (Laeger et al., 2010). La deleción específica de hepatocitos del gen del ritmo circadiano (Per2) y los estudios de inmunoprecipitación de cromatina revelaron que PER2 activa directamente el gen Cpt1a y regula indirectamente Hmgcs2, lo que conduce a una cetosis alterada en ratones knockout para Per2 (Chavan et al., 2016). Estos ratones exhibieron una anticipación al alimento alterada, que fue parcialmente restaurada por la administración sistémica de \ alpha OHB. Se necesitarán estudios futuros para confirmar que el sistema nervioso central es un objetivo directo de \ alpha OHB, y si se requiere oxidación de cetonas para los efectos observados, o si está involucrado otro mecanismo de señalización. Otros investigadores han invocado la posibilidad de cetogénesis local derivada de astrocitos dentro del hipotálamo ventromedial como regulador de la ingesta de alimentos, pero estas observaciones preliminares también se beneficiarán de evaluaciones genéticas y basadas en flujo (Le Foll et al., 2014). La relación entre la cetosis y la privación de nutrientes sigue siendo interesante porque el hambre y la saciedad son elementos importantes en los intentos fallidos de pérdida de peso.
Los cuerpos de cetonas contribuyen a las reservas compartimentadas de acetil-CoA, un intermediario clave que exhibe roles prominentes en el metabolismo celular (Pietrocola et al., 2015). Una función de la acetil-CoA es servir como un sustrato para la acetilación, una modificación covalente de histonas catalizadas enzimáticamente (Choudhary et al., 2014; Dutta et al., 2016; Fan et al., 2015; Menzies et al., 2016 ). Un gran número de proteínas mitocondriales dinámicamente acetiladas, muchas de las cuales pueden ocurrir a través de mecanismos no enzimáticos, también han surgido de los estudios proteómicos computacionales (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013 Shimazu et al., 2010). Las lisinas desacetilasas utilizan un cofactor de zinc (p. Ej., HDAC nucleocytosolic) o NAD + como co-sustrato (sirtuins, SIRTs) (Choudhary et al., 2014; Menzies et al., 2016). El acetilproteoma sirve tanto de sensor como de efector del conjunto celular total de acetil-CoA, ya que las manipulaciones fisiológicas y genéticas dan como resultado variaciones globales no enzimáticas de la acetilación (Weinert et al., 2014). Como los metabolitos intracelulares sirven como moduladores de la acetilación de residuos de lisina, es importante considerar el papel de los cuerpos cetónicos, cuya abundancia es altamente dinámica.
? OHB es un modificador epigenético a través de al menos dos mecanismos. Los niveles elevados de \ alpha OHB inducidos por el ayuno, la restricción calórica, la administración directa o el ejercicio prolongado provocan la inhibición de la HDAC o la activación de la histona acetiltransferasa (Marosi et al., 2016; Sleiman et al., 2016) o al estrés oxidativo (Shimazu et al., 2013) . ? La inhibición de HDAC3 por OHB podría regular la fisiología metabólica del recién nacido (Rando et al., 2016). Independientemente, la \ alpha OHB modifica directamente los residuos de lisina de histona (Xie et al., 2016). El ayuno prolongado o la cetoacidosis diabética inducida por steptozotocina aumentaron la \ beta - hidroxibutirilación de histonas. Aunque el número de sitios de \ alpha - hidroxibutirilación y acetilación de lisina fue comparable, se observó histona \ beta - hidroxibutirilación estequiométricamente mayor que acetilación. Los genes distintos se vieron afectados por la histona lisina \ beta - hidroxibutirilación, frente a la acetilación o metilación, lo que sugiere distintas funciones celulares. No se sabe si la \ beta - hidroxibutirilación es espontánea o enzimática, pero amplía la gama de mecanismos a través de los cuerpos cetónicos que influyen dinámicamente en la transcripción.
Los eventos esenciales de reprogramación celular durante la restricción calórica y la privación de nutrientes pueden estar mediados en la desacetilación y desuccinilación mitocondrial dependiente de SIRT3 y SIRT5, respectivamente, regulando las proteínas cetogénicas y cetogénicas a nivel postraduccional en el hígado y tejidos extrahepáticos (Dittenhafer-Reed et al., 2015; Hebert et al., 2013; Rardin et al., 2013; Shimazu et al., 2010). Aunque la comparación estequiométrica de los sitios ocupados no necesariamente se vincula directamente con los cambios en el flujo metabólico, la acetilación mitocondrial es dinámica y puede estar impulsada por la concentración de acetil-CoA o el pH mitocondrial, en lugar de las acetiltransferasas enzimáticas (Wagner y Payne, 2013). El hecho de que SIRT3 y SIRT5 modulan las actividades de las enzimas que metabolizan los cuerpos cetónicos plantea la cuestión del papel recíproco de las cetonas en la esculpidez del acetilproteoma, succinilproteoma y otras dianas celulares dinámicas. De hecho, como las variaciones de la cetogénesis reflejan las concentraciones de NAD +, la producción y abundancia de cetonas podrían regular la actividad de la sirtuína, lo que influye en las reservas totales de acetil-CoA / succinil-CoA, el acilproteoma y, por lo tanto, la fisiología mitocondrial y celular. La \ beta - hidroxibutirilación de residuos de enzima lisina podría añadir otra capa a la reprogramación celular. En tejidos extrahepáticos, la oxidación de cuerpos cetónicos puede estimular cambios análogos en la homeostasis celular. Si bien la compartimentación de los grupos de acetil-CoA está altamente regulada y coordina un amplio espectro de cambios celulares, la capacidad de los cuerpos cetónicos para moldear directamente las concentraciones de acetil-CoA tanto mitocondriales como citoplasmáticas requiere aclaración (Chen et al., 2012; Corbet et al., 2016; Pougovkina et al., 2014; Schwer et al., 2009; Wellen y Thompson, 2012). Debido a que las concentraciones de acetil-CoA están estrictamente reguladas y la acetil-CoA es impermeable a la membrana, es crucial considerar los mecanismos impulsores que coordinan la homeostasis de acetil-CoA, incluidas las tasas de producción y oxidación terminal en el ciclo de TCA, conversión en cuerpos cetónicos, mitocondrial. salida a través de carnitina acetiltransferasa (CrAT), o exportación de acetil-CoA a citosol después de la conversión a citrato y liberación por ATP citrato liasa (ACLY). Las funciones clave de estos últimos mecanismos en el acetilproteoma celular y la homeostasis requieren una comprensión conjunta de las funciones de la cetogénesis y la oxidación de cetonas (Das et al., 2015; McDonnell et al., 2016; Moussaieff et al., 2015; Overmyer et al., 2015; Seiler et al., 2014; Seiler et al., 2015; Wellen et al., 2009; Wellen y Thompson, 2012). Se necesitarán tecnologías convergentes en metabolómica y acilproteómica en el marco de modelos manipulados genéticamente para especificar objetivos y resultados.
La cetosis y los cuerpos cetónicos modulan la inflamación y la función de las células inmunes, pero se han propuesto mecanismos variados e incluso discrepantes. La privación prolongada de nutrientes reduce la inflamación (Youm et al., 2015), pero la cetosis crónica de la diabetes tipo 1 es un estado proinflamatorio (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kurepa et al., 2012 ). Las funciones de señalización basadas en mecanismos para \ alpha OHB en la inflamación surgen porque muchas células del sistema inmunitario, incluidos macrófagos o monocitos, expresan abundantemente GPR109A. Mientras que? OHB ejerce una respuesta predominantemente antiinflamatoria (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012; Rahman et al., 2014; Youm et al., 2015), altas concentraciones de cuerpos cetónicos, particularmente AcAc, pueden desencadenar una respuesta proinflamatoria (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kurepa et al., 2012).
Se han revisado las funciones antiinflamatorias de los ligandos de GPR109A en la aterosclerosis, la obesidad, la enfermedad inflamatoria intestinal, la enfermedad neurológica y el cáncer (Graff et al., 2016). La expresión de GPR109A aumenta en células RPE de modelos diabéticos, pacientes diabéticos humanos (Gambhir et al., 2012) y en microglia durante la neurodegeneración (Fu et al., 2014). Los efectos antiinflamatorios de \ alpha OHB se potencian por la sobreexpresión de GPR109A en células del RPE y se anulan por inhibición farmacológica o desactivación genética de GPR109A (Gambhir et al., 2012). ? OHB y ácido nicotínico exógeno (Taggart et al., 2005), confieren efectos antiinflamatorios en TNF? o inflamación inducida por LPS al disminuir los niveles de proteínas proinflamatorias (iNOS, COX-2) o citocinas secretadas (TNF ?, IL-1 ?, IL-6, CCL2 / MCP-1), en parte mediante la inhibición de NF - Translocación? B (Fu et al., 2014; Gambhir et al., 2012). ? OHB disminuye el estrés ER y el inflamasoma NLRP3, activando la respuesta de estrés antioxidante (Bae et al., 2016; Youm et al., 2015). Sin embargo, en la inflamación neurodegenerativa, la protección mediada por \ beta OHB dependiente de GPR109A no implica mediadores inflamatorios como la señalización de la vía MAPK (p. Ej., ERK, JNK, p38) (Fu et al., 2014), pero puede requerir PGD1 dependiente de COX-2 producción (Rahman et al., 2014). Es intrigante que se requiera el macrófago GPR109A para ejercer un efecto neuroprotector en un modelo de accidente cerebrovascular isquémico (Rahman et al., 2014), pero la capacidad de? OHB para inhibir el inflamasoma NLRP3 en macrófagos derivados de la médula ósea es independiente de GPR109A (Youm et al., 2015). ., 2014). Aunque la mayoría de los estudios relacionan el \ alpha OHB con efectos antiinflamatorios, el \ beta OHB puede ser proinflamatorio y aumentar los marcadores de peroxidación lipídica en los hepatocitos de terneros (Shi et al., XNUMX). Los efectos antiinflamatorios versus proinflamatorios de la \ alpha OHB pueden depender por tanto del tipo de célula, la concentración de \ alpha OHB, la duración de la exposición y la presencia o ausencia de comoduladores.
A diferencia de? OHB, AcAc puede activar la señalización proinflamatoria. El AcAc elevado, especialmente con una alta concentración de glucosa, intensifica la lesión de las células endoteliales a través de un mecanismo dependiente del estrés oxidativo / oxidasa NADPH (Kanikarla-Marie y Jain, 2015). Las concentraciones altas de AcAc en el cordón umbilical de madres diabéticas se correlacionaron con una mayor tasa de oxidación de proteínas y concentración de MCP-1 (Kurepa et al., 2012). ¿El AcAc alto en pacientes diabéticos se correlacionó con TNF? expresión (Jain et al., 2002), y AcAc, pero no? OHB, indujo TNF ?, MCP-1 expresión, acumulación de ROS y nivel disminuido de cAMP en células de monocitos humanos U937 (Jain et al., 2002; Kurepa et al. ., 2012).
Los fenómenos de señalización dependientes de cuerpos cetónicos se desencadenan con frecuencia solo con concentraciones elevadas de cuerpos cetónicos (> 5 mM) y, en el caso de muchos estudios que relacionan las cetonas con efectos proinflamatorios o antiinflamatorios, a través de mecanismos poco claros. Además, debido a los efectos contradictorios de? OHB versus AcAc sobre la inflamación, y la capacidad de la relación AcAc /? OHB para influir en el potencial redox mitocondrial, los mejores experimentos que evalúan las funciones de los cuerpos cetónicos en fenotipos celulares comparan los efectos de AcAc y? OHB en proporciones variables y en concentraciones acumulativas variables [por ejemplo, (Saito et al., 2016)]. Finalmente, AcAc se puede comprar comercialmente solo como una sal de litio o como un éster etílico que requiere hidrólisis básica antes de su uso. El catión litio induce de forma independiente cascadas de transducción de señales (Manji et al., 1995), y el anión AcAc es lábil. Finalmente, los estudios que usan d / l-? OHB racémico pueden confundirse, ya que solo el estereoisómero d-? OHB puede oxidarse a AcAc, pero d-? OHB y 109-? OHB pueden cada uno señalizar a través de GPR3A, inhibir el inflamasoma NLRPXNUMX, y sirven como sustratos lipogénicos.
El estrés oxidativo se define típicamente como un estado en el que las ROS se presentan en exceso, debido a una producción excesiva y / o una eliminación alterada. Las funciones de los cuerpos cetónicos en la mitigación del estrés oxidativo y antioxidante se han descrito ampliamente tanto in vitro como in vivo, particularmente en el contexto de la neuroprotección. Como la mayoría de las neuronas no generan eficazmente fosfatos de alta energía a partir de ácidos grasos, pero sí oxidan los cuerpos cetónicos cuando hay escasez de carbohidratos, los efectos neuroprotectores de los cuerpos cetónicos son especialmente importantes (Cahill GF Jr, 2006; Edmond et al., 1987; Yang et al., 1987). al., 1). En los modelos de estrés oxidativo, la inducción de BDH2016 y la supresión de SCOT sugieren que el metabolismo de los cuerpos cetónicos se puede reprogramar para mantener diversos requisitos de señalización celular, potencial redox o metabólicos (Nagao et al., 2003; Tieu et al., XNUMX).
Los cuerpos cetónicos disminuyen los grados de daño celular, lesión, muerte y menor apoptosis en neuronas y cardiomiocitos (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Nagao et al., 2016; Tieu et al., 2003). Los mecanismos invocados son variados y no siempre están relacionados linealmente con la concentración. Las bajas concentraciones milimolares de (d o l) -? OHB eliminan ROS (anión hidroxilo), mientras que AcAc elimina numerosas especies de ROS, pero solo en concentraciones que exceden el rango fisiológico (IC50 20-67 mM) (Haces et al., 2008) . Por el contrario, una influencia beneficiosa sobre el potencial redox de la cadena de transporte de electrones es un mecanismo comúnmente vinculado a d-? OHB. Mientras que los tres cuerpos cetónicos (d / l-? OHB y AcAc) redujeron la muerte de células neuronales y la acumulación de ROS desencadenada por la inhibición química de la glucólisis, sólo d-? OHB y AcAc previnieron la disminución de ATP neuronal. Por el contrario, en un modelo hipoglucémico in vivo, (d o l) -? OHB, pero no AcAc, previno la peroxidación lipídica del hipocampo (Haces et al., 2008; Maalouf et al., 2007; Marosi et al., 2016; Murphy, 2009 ; Tieu et al., 2003). Los estudios in vivo de ratones alimentados con una dieta cetogénica (87% kcal de grasa y 13% de proteína) mostraron una variación neuroanatómica de la capacidad antioxidante (Ziegler et al., 2003), donde los cambios más profundos se observaron en el hipocampo, con aumento de glutatión peroxidasa y total. capacidades antioxidantes.
Dieta cetogénica, ésteres de cetonas (ver también Uso terapéutico de dieta cetogénica y cuerpos cetónicos exógenos), o la administración de \ beta OHB ejercen neuroprotección en modelos de accidente cerebrovascular isquémico (Rahman et al., 2014); Enfermedad de Parkinson (Tieu et al., 2003); convulsión por toxicidad por oxígeno del sistema nervioso central (D'Agostino et al., 2013); espasmos epilépticos (Yum et al., 2015); síndrome de encefalomiopatía mitocondrial, acidosis láctica y episodios similares a ictus (MELAS) (Frey et al., 2016) y enfermedad de Alzheimer (Cunnane y Crawford, 2003; Yin et al., 2016). Por el contrario, un informe reciente demostró evidencia histopatológica de progresión neurodegenerativa mediante una dieta cetogénica en un modelo de ratón transgénico de reparación anormal del ADN mitocondrial, a pesar de los aumentos en la biogénesis mitocondrial y firmas antioxidantes (Lauritzen et al., 2016). Otros informes contradictorios sugieren que la exposición a concentraciones elevadas de cuerpos cetónicos provoca estrés oxidativo. Dosis elevadas de \ alpha OHB o AcAc indujeron secreción de óxido nítrico, peroxidación de lípidos, expresión reducida de SOD, glutatión peroxidasa y catalasa en hepatocitos de ternera, mientras que en hepatocitos de rata la inducción de la vía MAPK se atribuyó a AcAc pero no a \ beta OHB (Abdelmegeed et al., 2004 ; Shi et al., 2014; Shi et al., 2016).
En conjunto, la mayoría de los informes relacionan el \ alpha OHB con la atenuación del estrés oxidativo, ya que su administración inhibe la producción de ROS / superóxido, previene la peroxidación de lípidos y la oxidación de proteínas, aumenta los niveles de proteínas antioxidantes y mejora la respiración mitocondrial y la producción de ATP (Abdelmegeed et al., 2004; Haces et al., 2008; Jain et al., 1998; Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Maalouf et al., 2007; Maalouf y Rho, 2008; Marosi et al., 2016; Tieu et al., 2003; Yin et al., 2016; Ziegler et al., 2003). Si bien AcAc se ha correlacionado más directamente que? OHB con la inducción de estrés oxidativo, estos efectos no siempre se analizan fácilmente a partir de respuestas proinflamatorias prospectivas (Jain et al., 2002; Kanikarla-Marie y Jain, 2015; Kanikarla-Marie y Jain, 2016). Además, es fundamental considerar que el aparente beneficio antioxidante conferido por las dietas cetogénicas pleiotrópicas puede no ser transducido por los propios cuerpos cetónicos, y la neuroprotección conferida por los cuerpos cetónicos puede no ser completamente atribuible al estrés oxidativo. Por ejemplo, durante la privación de glucosa, en un modelo de privación de glucosa en neuronas corticales, la \ alpha OHB estimuló el flujo autofágico y evitó la acumulación de autofagosomas, que se asoció con una disminución de la muerte neuronal (Camberos-Luna et al., 2016). d-? OHB también induce las proteínas antioxidantes canónicas FOXO3a, SOD, MnSOD y catalasa, de forma prospectiva a través de la inhibición de HDAC (Nagao et al., 2016; Shimazu et al., 2013).
La NAFLD asociada a la obesidad y la esteatohepatitis no alcohólica (NASH) son las causas más comunes de enfermedad hepática en los países occidentales (Rinella y Sanyal, 2016), y la insuficiencia hepática inducida por NASH es una de las razones más comunes para el trasplante de hígado. Si bien el almacenamiento excesivo de triacilgliceroles en los hepatocitos> 5% del peso del hígado (NAFL) por sí solo no causa una función hepática degenerativa, la progresión a NAFLD en humanos se correlaciona con la resistencia a la insulina sistémica y un mayor riesgo de diabetes tipo 2, y puede contribuir a la patogénesis de la enfermedad. enfermedad cardiovascular y enfermedad renal crónica (Fabbrini et al., 2009; Targher et al., 2010; Targher y Byrne, 2013). Los mecanismos patogénicos de NAFLD y NASH no se comprenden completamente, pero incluyen anomalías del metabolismo de los hepatocitos, autofagia de los hepatocitos y estrés del retículo endoplásmico, función de las células inmunitarias hepáticas, inflamación del tejido adiposo y mediadores inflamatorios sistémicos (Fabbrini et al., 2009; Masuoka y Chalasani, 2013). ; Targher et al., 2010; Yang et al., 2010). Las perturbaciones del metabolismo de los carbohidratos, lípidos y aminoácidos ocurren y contribuyen a la obesidad, la diabetes y la EHGNA en humanos y en organismos modelo [revisado en (Farese et al., 2012; Lin y Accili, 2011; Newgard, 2012; Samuel y Shulman, 2012; Sun y Lazar, 2013)]. Si bien las anomalías de los hepatocitos en el metabolismo de los lípidos citoplasmáticos se observan comúnmente en la EHGNA (Fabbrini et al., 2010b), el papel del metabolismo mitocondrial, que gobierna la eliminación oxidativa de las grasas, es menos claro en la patogénesis de la EHGNA. Las anomalías del metabolismo mitocondrial ocurren y contribuyen a la patogénesis de NAFLD / NASH (Hyotylainen et al., 2016; Serviddio et al., 2011; Serviddio et al., 2008; Wei et al., 2008). Es general (Felig et al., 1974; Iozzo et al., 2010; Koliaki et al., 2015; Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012; Sunny et al., 2011) pero no uniforme ( Koliaki y Roden, 2013; Perry et al., 2016; Rector et al., 2010) consenso de que, antes del desarrollo de EHNA genuina, la oxidación mitocondrial hepática, y en particular la oxidación de grasas, aumenta en la obesidad, resistencia sistémica a la insulina y NAFLD. Es probable que a medida que progresa la EHGNA, surja la heterogeneidad de la capacidad oxidativa, incluso entre las mitocondrias individuales, y finalmente la función oxidativa se vea afectada (Koliaki et al., 2015; Rector et al., 2010; Satapati et al., 2008; Satapati et al. ., 2012).
La cetogénesis se usa a menudo como un sustituto de la oxidación de las grasas hepáticas. Las deficiencias de la cetogénesis surgen a medida que progresa la NAFLD en modelos animales y probablemente en humanos. A través de mecanismos definidos de forma incompleta, la hiperinsulinemia suprime la cetogénesis, posiblemente contribuyendo a la hipocetonemia en comparación con los controles delgados (Bergman et al., 2007; Bickerton et al., 2008; Satapati et al., 2012; Soeters et al., 2009; Sunny et al., 2011; Sunny et al. , 2005; Vice et al., 2015). No obstante, la capacidad de las concentraciones circulantes de cuerpos cetónicos para predecir la EHGNA es controvertida (Männistö et al., 2001; Sanyal et al., 2012). Los métodos espectroscópicos de resonancia magnética cuantitativa robustos en modelos animales revelaron una mayor tasa de renovación de cetonas con una resistencia moderada a la insulina, pero una disminución de las tasas fue evidente con una resistencia a la insulina más severa (Satapati et al., 2010; Sunny et al., 2008). En humanos obesos con hígado graso, la tasa cetogénica es normal (Bickerton et al., 2011; Sunny et al., 4) y, por lo tanto, las tasas de cetogénesis disminuyen en relación con el aumento de la carga de ácidos grasos dentro de los hepatocitos. En consecuencia, la acetil-CoA derivada de la \ beta - oxidación puede dirigirse a la oxidación terminal en el ciclo del TCA, aumentando la oxidación terminal, la gluconeogénesis impulsada por fosfoenolpiruvato mediante anaplerosis / cataplerosis y el estrés oxidativo. Es posible que la acetil-CoA también se exporte de las mitocondrias como citrato, un sustrato precursor de la lipogénesis (Fig.2015) (Satapati et al., 2012; Satapati et al., 2015; Solinas et al., 2012). Si bien la cetogénesis se vuelve menos sensible a la insulina o al ayuno con la obesidad prolongada (Satapati et al., 1), los mecanismos subyacentes y las consecuencias posteriores de esto siguen sin comprenderse completamente. Evidencia reciente indica que mTORC2016 suprime la cetogénesis de una manera que puede ser posterior a la señalización de la insulina (Kucejova et al., 1), lo cual concuerda con las observaciones de que mTORC2 inhibe la inducción de Hmgcs2010 mediada por PPAR \ beta (Sengupta et al., 2) ( ver también Regulación de HMGCS1 y SCOT / OXCTXNUMX).
Las observaciones preliminares de nuestro grupo sugieren consecuencias hepáticas adversas de la insuficiencia cetogénica (Cotter et al., 2014). Para probar la hipótesis de que la cetogénesis alterada, incluso en estados repletos de carbohidratos y, por lo tanto, "no cetogénicos", contribuye al metabolismo anormal de la glucosa y provoca esteatohepatitis, generamos un modelo de insuficiencia cetogénica marcada por ratón mediante la administración de oligonucleótidos antisentido (ASO) dirigidos a Hmgcs2. La pérdida de HMGCS2 en ratones adultos estándar alimentados con comida baja en grasa causó una hiperglucemia leve y un aumento notable en la producción de cientos de metabolitos hepáticos, un conjunto de los cuales sugirió fuertemente la activación de la lipogénesis. La alimentación con alto contenido de grasa de ratones con cetogénesis insuficiente dio lugar a una extensa lesión e inflamación de hepatocitos. Estos hallazgos apoyan la hipótesis central de que (i) la cetogénesis no es una vía de desbordamiento pasiva sino un nodo dinámico en la homeostasis hepática y fisiológica integrada, y (ii) un aumento cetogénico prudente para mitigar NAFLD / NASH y un metabolismo de glucosa hepático desordenado es digno de exploración .
¿Cómo podría contribuir la cetogénesis alterada a la lesión hepática y la homeostasis alterada de la glucosa? La primera consideración es si el culpable es la deficiencia de flujo cetogénico o las propias cetonas. Un informe reciente sugiere que los cuerpos cetónicos pueden mitigar la lesión hepática inducida por estrés oxidativo en respuesta a los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (Pawlak et al., 2015). Recuerde que debido a la falta de expresión de SCOT en los hepatocitos, los cuerpos cetónicos no se oxidan, pero pueden contribuir a la lipogénesis y desempeñar una variedad de funciones de señalización independientes de su oxidación (ver también Destinos metabólicos no oxidativos de los cuerpos cetónicos y \ beta OHB como un mediador de señalización). También es posible que los cuerpos cetónicos derivados de los hepatocitos puedan servir como señal y / o metabolito para los tipos de células vecinas dentro del acino hepático, incluidas las células estrelladas y los macrófagos de las células de Kupffer. Si bien la literatura limitada disponible sugiere que los macrófagos son incapaces de oxidar los cuerpos cetónicos, esto solo se ha medido usando metodologías clásicas, y solo en macrófagos peritoneales (Newsholme et al., 1986; Newsholme et al., 1987), lo que indica que una La evaluación es apropiada dada la abundante expresión de SCOT en macrófagos derivados de la médula ósea (Youm et al., 2015).
El flujo cetogénico de hepatocitos también puede ser citoprotector. Si bien los mecanismos beneficiosos pueden no depender de la cetogénesis per se, las dietas cetogénicas bajas en carbohidratos se han asociado con la mejora de NAFLD (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Kani et al., 2014; Schugar y Crawford, 2012) . Nuestras observaciones indican que la cetogénesis de hepatocitos puede retroalimentar y regular el flujo del ciclo de TCA, el flujo anaplerótico, la gluconeogénesis derivada de fosfoenolpiruvato (Cotter et al., 2014), e incluso el recambio de glucógeno. El deterioro cetogénico dirige a la acetil-CoA para aumentar el flujo de TCA, que en el hígado se ha relacionado con un aumento de la lesión mediada por ROS (Satapati et al., 2015; Satapati et al., 2012); fuerza el desvío de carbono a especies lipídicas sintetizadas de novo que podrían resultar citotóxicas; y evita la reoxidación de NADH a NAD + (Cotter et al., 2014) (Fig. 4). En conjunto, se requieren experimentos futuros para abordar los mecanismos a través de los cuales la insuficiencia cetogénica relativa puede llegar a ser inadaptada, contribuir a la hiperglucemia, provocar esteatohepatitis y determinar si estos mecanismos operan en NAFLD / NASH humano. Como evidencia epidemiológica sugiere una cetogénesis deteriorada durante la progresión de la esteatohepatitis (Embade et al., 2016; Marinou et al., 2011; Männistö et al., 2015; Pramfalk et al., 2015; Safaei et al., 2016) terapias que aumentan La cetogénesis hepática podría resultar saludable (Degirolamo et al., 2016; Honda et al., 2016).
Con una tasa metabólica superior a 400 kcal / kg / día y una rotación de 6 – 35 kg ATP / día, el corazón es el órgano con el mayor gasto energético y la demanda oxidativa (Ashrafian y otros, 2007; Wang y otros. 2010b). La gran mayoría de la rotación de energía del miocardio reside en las mitocondrias, y el 70% de este suministro proviene de la FAO. El corazón es omnívoro y flexible en condiciones normales, pero el corazón patológicamente remodelado (por ejemplo, debido a la hipertensión o el infarto de miocardio) y el corazón diabético se vuelven metabólicamente inflexibles (Balasse y Fery, 1989; BING, 1954; Fukao et al., 2004 Lopaschuk y otros, 2010; Taegtmeyer y otros, 1980; Taegtmeyer y otros, 2002; Young y otros, 2002). De hecho, las anomalías programadas genéticamente del metabolismo del combustible cardíaco en modelos de ratón provocan cardiomiopatía (Carley et al., 2014; Neubauer, 2007). En condiciones fisiológicas, los corazones normales oxidan los cuerpos cetónicos en proporción a su administración, a expensas de la oxidación de los ácidos grasos y la glucosa, y el miocardio es el mayor consumidor de cuerpos cetónicos por unidad de masa (BING, 1954; Crawford y otros, 2009; GARLAND y otros ., 1962; Hasselbaink et al., 2003; Jeffrey et al., 1995; Pelletier et al., 2007; Tardif et al., 2001; Yan et al., 2009). En comparación con la oxidación de los ácidos grasos, los cuerpos cetónicos son más eficientes energéticamente, lo que proporciona más energía disponible para la síntesis de ATP por molécula de oxígeno invertido (relación P / O) (Kashiwaya et al., 2010; Sato et al., 1995; Veech, 2004) . La oxidación del cuerpo de la cetona también produce energía potencialmente más alta que la FAO, manteniendo la ubiquinona oxidada, lo que aumenta el lapso redox en la cadena de transporte de electrones y hace que haya más energía disponible para sintetizar ATP (Sato et al., 1995; Veech, 2004). La oxidación de los cuerpos cetónicos también puede reducir la producción de ROS y, por lo tanto, el estrés oxidativo (Veech, 2004).
Los estudios preliminares de intervención y observación indican un posible papel saludable de los cuerpos cetónicos en el corazón. En el contexto experimental de lesión por isquemia / reperfusión, los cuerpos cetónicos confirieron efectos cardioprotectores potenciales (Al-Zaid et al., 2007; Wang et al., 2008), posiblemente debido al aumento de la abundancia mitocondrial en el corazón o al aumento de la regulación de la fosforilación oxidativa crucial mediadores (Snorek et al., 2012; Zou et al., 2002). Estudios recientes indican que la utilización del cuerpo de la cetona aumenta en los corazones deficientes de ratones (Aubert et al., 2016) y humanos (Bedi et al., 2016), que respaldan las observaciones previas en humanos (BING, 1954; Fukao et al., 2000; Janardhan et al., 2011; Longo et al., 2004; Rudolph and Schinz, 1973; Tildon and Cornblath, 1972). Las concentraciones corporales de cetonas circulantes aumentan en pacientes con insuficiencia cardíaca, en proporción directa a las presiones de llenado, observaciones cuyo mecanismo y significado siguen siendo desconocidos (Kupari y otros, 1995; Lommi y otros, 1996; Lommi y otros, 1997; Neely y otros ., 1972), pero los ratones con deficiencia selectiva de SCOT en cardiomiocitos exhiben remodelación ventricular patológica acelerada y firmas ROS en respuesta a una lesión por sobrecarga de presión inducida quirúrgicamente (Schugar et al., 2014).
Recientes observaciones intrigantes en el tratamiento de la diabetes han revelado un vínculo potencial entre el metabolismo de la cetona miocárdica y la remodelación ventricular patológica (Fig. 5). La inhibición del co-transportador renal proximal de sodio / glucosa 2 (SGLT2i) aumenta las concentraciones corporales de cetonas en circulación en humanos (Ferrannini et al., 2016a; Inagaki et al., 2015) y ratones (Suzuki et al., 2014) a través de cetogénesis hepática (Ferrannini et al., 2014; Ferrannini et al., 2016a; Katz y Leiter, 2015; Mudaliar et al., 2015). Sorprendentemente, al menos uno de estos agentes disminuyó la hospitalización por HF (por ejemplo, como lo reveló el ensayo EMPA-REG OUTCOME), y mejoró la mortalidad cardiovascular (Fitchett et al., 2016; Sonesson et al., 2016; Wu et al., 2016a ; Zinman et al., 2015). Si bien los mecanismos impulsores detrás de los resultados beneficiosos de HF para SGLT2i vinculados permanecen activamente debatidos, el beneficio de supervivencia es probablemente multifactorial, incluye cetosis prospectivamente pero también efectos saludables sobre el peso, la presión arterial, la glucosa y los niveles de ácido úrico, rigidez arterial, el sistema nervioso simpático, osmótico diuresis / volumen de plasma reducido y aumento del hematocrito (Raz y Cahn, 2016; Vallon y Thomson, 2016). En conjunto, la idea de que la cetonemia que aumenta terapéuticamente en pacientes con insuficiencia cardíaca, o en aquellos con alto riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca, sigue siendo controvertida, pero se encuentra bajo investigación activa en estudios preclínicos y clínicos (Ferrannini et al., 2016b; Kolwicz et al., 2016; Lopaschuk y Verma, 2016; Mudaliar et al., 2016; Taegtmeyer, 2016).
Las conexiones entre los cuerpos cetónicos y el cáncer están emergiendo rápidamente, pero los estudios tanto en modelos animales como en humanos han arrojado diversas conclusiones. Debido a que el metabolismo de la cetona es dinámico y responde al estado de los nutrientes, es atractivo buscar conexiones biológicas con el cáncer debido a la posibilidad de terapias nutricionales guiadas con precisión. Las células cancerosas se someten a una reprogramación metabólica para mantener una rápida proliferación y crecimiento celular (DeNicola y Cantley, 2015; Pavlova y Thompson, 2016). El efecto clásico de Warburg en el metabolismo de las células cancerosas surge de la función dominante de la glucólisis y la fermentación láctica para transferir energía y compensar la menor dependencia de la fosforilación oxidativa y la respiración mitocondrial limitada (De Feyter et al., 2016; Grabacka et al., 2016; Kang et al., 2015; Poff et al., 2014; Shukla et al., 2014). El carbono de la glucosa se dirige principalmente a través de la glucólisis, la vía de fosfato de pentosa y la lipogénesis, que en conjunto proporcionan los intermedios necesarios para la expansión de la biomasa del tumor (Grabacka et al., 2016; Shukla et al., 2014; Yoshii et al., 2015). La adaptación de las células cancerosas a la privación de glucosa se produce a través de la capacidad de explotar fuentes alternativas de combustible, como acetato, glutamina y aspartato (Jaworski et al., 2016; Sullivan et al., 2015). Por ejemplo, el acceso restringido al piruvato revela la capacidad de las células cancerosas para convertir la glutamina en acetil-CoA por carboxilación, manteniendo las necesidades tanto energéticas como anabólicas (Yang et al., 2014). Una adaptación interesante de las células cancerosas es la utilización de acetato como combustible (Comerford et al., 2014; Jaworski et al., 2016; Mashimo et al., 2014; Wright and Simone, 2016; Yoshii et al., 2015). El acetato también es un sustrato para la lipogénesis, que es crítico para la proliferación de células tumorales, y la ganancia de este conducto lipogénico se asocia con una menor supervivencia del paciente y una mayor carga tumoral (Comerford et al., 2014; Mashimo et al., 2014; Yoshii et al ., 2015).
Las células no cancerosas cambian fácilmente su fuente de energía de la glucosa a los cuerpos cetónicos durante la privación de glucosa. Esta plasticidad puede ser más variable entre los tipos de células cancerosas, pero los tumores cerebrales implantados in vivo oxidaron [2,4-13C2] -? OHB en un grado similar al tejido cerebral circundante (De Feyter et al., 2016). Los modelos de 'efecto Warburg inverso' o 'metabolismo tumoral de dos compartimentos' plantean la hipótesis de que las células cancerosas inducen la producción de \ beta OHB en fibroblastos adyacentes, proporcionando las necesidades energéticas de las células tumorales (Bonuccelli et al., 2010; Martinez-Outschoorn et al., 2012). En el hígado, un cambio en los hepatocitos de la cetogénesis a la oxidación de cetonas en las células del carcinoma hepatocelular (hepatoma) es consistente con la activación de las actividades BDH1 y SCOT observadas en dos líneas celulares de hepatoma (Zhang et al., 1989). De hecho, las células de hepatoma expresan OXCT1 y BDH1 y oxidan las cetonas, pero solo cuando se les priva de suero (Huang et al., 2016). Alternativamente, también se ha propuesto la cetogénesis de células tumorales. Los cambios dinámicos en la expresión génica cetogénica se exhiben durante la transformación cancerosa del epitelio colónico, un tipo de célula que normalmente expresa HMGCS2, y un informe reciente sugirió que HMGCS2 puede ser un marcador pronóstico de mal pronóstico en carcinomas colorrectales y de células escamosas (Camarero et al., 2006; Chen et al., 2016). Queda por determinar si esta asociación requiere o implica cetogénesis, o una función de pluriempleo de HMGCS2. Por el contrario, la producción aparente de? OHB por células de melanoma y glioblastoma, estimulada por PPAR? fenofibrato agonista, se asoció con la detención del crecimiento (Grabacka et al., 2016). Se requieren más estudios para caracterizar las funciones de la expresión de HMGCS2 / SCOT, la cetogénesis y la oxidación de cetonas en las células cancerosas.
Más allá del ámbito del metabolismo de los combustibles, las cetonas se han implicado recientemente en la biología de las células cancerosas a través de un mecanismo de señalización. El análisis del melanoma BRAF-V600E + indicó la inducción de HMGCL dependiente de OCT1 de una manera oncogénica dependiente de BRAF (Kang et al., 2015). El aumento de HMGCL se correlacionó con una mayor concentración de AcAc celular, que a su vez mejoró la interacción BRAFV600E-MEK1, amplificando la señalización de MEK-ERK en un bucle de retroalimentación que impulsa la proliferación y el crecimiento de las células tumorales. Estas observaciones plantean la intrigante cuestión de la cetogénesis extrahepática prospectiva que luego apoya un mecanismo de señalización (ver también? OHB como mediador de señalización y Controversias en la cetogénesis extrahepática). También es importante considerar los efectos independientes de AcAc, d-? OHB y XNUMX-? OHB sobre el metabolismo del cáncer, y cuando se considera el HMGCL, el catabolismo de la leucina también puede estar alterado.
Los efectos de las dietas cetogénicas (ver también Uso terapéutico de dietas cetogénicas y cuerpos cetónicos exógenos) en modelos animales con cáncer son variados (De Feyter et al., 2016; Klement et al., 2016; Meidenbauer et al., 2015; Poff et al. ., 2014; Seyfried et al., 2011; Shukla et al., 2014). Si bien se debaten las asociaciones epidemiológicas entre la obesidad, el cáncer y las dietas cetogénicas (Liskiewicz et al., 2016; Wright y Simone, 2016), un metaanálisis que utiliza dietas cetogénicas en modelos animales y en estudios humanos sugirió un impacto saludable en la supervivencia, con beneficios prospectivamente vinculados a la magnitud de la cetosis, el momento de inicio de la dieta y la ubicación del tumor (Klement et al., 2016; Woolf et al., 2016). El tratamiento de las células de cáncer de páncreas con cuerpos cetónicos (d-? OHB o AcAc) inhibió el crecimiento, la proliferación y la glucólisis, y una dieta cetogénica (81% kcal de grasa, 18% de proteína, 1% de carbohidrato) redujo el peso del tumor in vivo, la glucemia y aumento del peso corporal y muscular en animales con cáncer implantado (Shukla et al., 2014). Se observaron resultados similares utilizando un modelo de células de glioblastoma metastásico en ratones que recibieron suplementos de cetonas en la dieta (Poff et al., 2014). Por el contrario, una dieta cetogénica (91% de kcal de grasa, 9% de proteína) aumentó la concentración de \ alpha OHB circulante y disminuyó la glucemia, pero no tuvo ningún impacto ni en el volumen del tumor ni en la duración de la supervivencia en ratas portadoras de glioma (De Feyter et al., 2016). Se ha propuesto un índice de glucosa cetona como un indicador clínico que mejora el manejo metabólico de la terapia del cáncer de cerebro inducida por dieta cetogénica en humanos y ratones (Meidenbauer et al., 2015). En conjunto, los roles del metabolismo de los cuerpos cetónicos y los cuerpos cetónicos en la biología del cáncer son tentadores porque cada uno de ellos presenta opciones terapéuticas manejables, pero quedan aspectos fundamentales por dilucidar, con claras influencias que emergen de una matriz de variables, incluyendo (i) diferencias entre cetonas exógenas cuerpos versus dieta cetogénica, (ii) tipo de células cancerosas, polimorfismos genómicos, grado y estadio; y (iii) momento y duración de la exposición al estado cetótico.
La cetogénesis es creada por los cuerpos cetónicos a través de la descomposición de los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos. Este proceso bioquímico proporciona energía a varios órganos, específicamente al cerebro, en circunstancias de ayuno como respuesta a una falta de glucosa en la sangre. Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células hepáticas. Mientras que otras células son capaces de llevar a cabo la cetogénesis, no son tan efectivas como las células del hígado. Debido a que la cetogénesis se produce en las mitocondrias, sus procesos se regulan de forma independiente.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Las aplicaciones de dietas cetogénicas y cuerpos cetónicos como herramientas terapéuticas también han surgido en contextos no cancerosos que incluyen obesidad y NAFLD / NASH (Browning et al., 2011; Foster et al., 2010; Schugar y Crawford, 2012); insuficiencia cardíaca (Huynh, 2016; Kolwicz et al., 2016; Taegtmeyer, 2016); enfermedad neurológica y neurodegenerativa (Martin et al., 2016; McNally y Hartman, 2012; Rho, 2015; Rogawski et al., 2016; Yang and Cheng, 2010; Yao et al., 2011); errores innatos del metabolismo (Scholl-Bürgi et al, 2015); y rendimiento del ejercicio (Cox et al., 2016). La eficacia de las dietas cetogénicas ha sido especialmente apreciada en el tratamiento de las crisis epilépticas, particularmente en pacientes resistentes a los medicamentos. La mayoría de los estudios han evaluado dietas cetogénicas en pacientes pediátricos, y revelan hasta un ~ 50% de reducción en la frecuencia de las crisis después de 3 meses, con una eficacia mejorada en síndromes seleccionados (Wu et al., 2016b). La experiencia es más limitada en la epilepsia en adultos, pero es evidente una reducción similar, con una mejor respuesta en pacientes con epilepsia generalizada sintomática (Nei et al., 2014). Los mecanismos anticonvulsivos subyacentes siguen sin estar claros, aunque las hipótesis postuladas incluyen la utilización reducida de la glucosa / glucólisis, el transporte de glutamato reprogramado, el impacto indirecto en el canal de potasio sensible a ATP o el receptor A1 de adenosina, la alteración de la expresión de la isoforma del canal de sodio o los efectos en las hormonas circulantes, incluida la leptina ( Lambrechts et al., 2016; Lin et al., 2017; Lutas y Yellen, 2013). No está claro si el efecto anticonvulsivo es atribuible principalmente a los cuerpos cetónicos, o debido a las consecuencias metabólicas en cascada de las dietas bajas en carbohidratos. No obstante, los ésteres de cetonas (ver más abajo) parecen elevar el umbral de las convulsiones en modelos animales de convulsiones provocadas (Ciarlone et al., 2016; D'Agostino et al., 2013; Viggiano et al., 2015).
Las dietas bajas en carbohidratos y al estilo de Atkins a menudo se consideran desagradables y pueden causar estreñimiento, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, conducir a nefrolitiasis, cetoacidosis, hiperglucemia y elevar las concentraciones de colesterol y ácidos grasos libres (Bisschop et al., 2001) ; Kossoff y Hartman, 2012; Kwiterovich y otros, 2003; Suzuki y otros, 2002). Por estas razones, la adherencia a largo plazo plantea desafíos. Los estudios de roedores suelen utilizar una distribución de macronutrientes distintiva (94% kcal de grasa, 1% kcal de carbohidratos, 5% kcal de proteínas, Bio-Serv F3666), que provoca una cetosis robusta. Sin embargo, aumentar el contenido de proteínas, incluso a 10% kcal disminuye sustancialmente la cetosis, y la restricción de proteínas 5% kcal confiere efectos metabólicos y fisiológicos de confusión. Esta formulación de dieta también está agotada en colina, otra variable que influye en la susceptibilidad a la lesión hepática, e incluso en la cetogénesis (Garbow et al., 2011; Jornayvaz et al., 2010; Kennedy et al., 2007; Pissios et al., 2013; Schugar et al., 2013). Los efectos del consumo a largo plazo de dietas cetogénicas en ratones siguen sin estar completamente definidos, pero estudios recientes en ratones revelaron una supervivencia normal y la ausencia de marcadores de lesión hepática en ratones con dietas cetogénicas durante su vida, aunque el metabolismo de los aminoácidos, el gasto de energía y la señalización de insulina Fueron reprogramados notablemente (Douris et al., 2015).
Los mecanismos que aumentan la cetosis mediante mecanismos alternativos a las dietas cetogénicas incluyen el uso de precursores de cuerpos cetónicos ingeribles. La administración de cuerpos cetónicos exógenos podría crear un estado fisiológico único que no se encuentra en la fisiología normal, ya que las concentraciones circulantes de glucosa e insulina son relativamente normales, mientras que las células pueden ahorrar la absorción y la utilización de la glucosa. Los propios cuerpos cetónicos tienen vidas medias cortas, y la ingestión o infusión de sal de \ alpha OHB de sodio para lograr la cetosis terapéutica provoca una carga de sodio desfavorable. El R / S-1,3-butanodiol es un dialcohol no tóxico que se oxida fácilmente en el hígado para producir d / l-? OHB (Desrochers et al., 1992). En distintos contextos experimentales, esta dosis se ha administrado diariamente a ratones o ratas durante siete semanas, produciendo concentraciones de \ alpha OHB circulantes de hasta 5 mM en las 2 h siguientes a la administración, que es estable durante al menos 3 h adicionales (D ' Agostino et al., 2013). Se ha observado una supresión parcial de la ingesta de alimentos en roedores a los que se administró R / S-1,3-butanediol (Carpenter y Grossman, 1983). Además, tres ésteres de cetona (KEs) químicamente distintos, (i) monoéster de R-1,3-butanodiol y d-? OHB (R-3-hidroxibutil R-? OHB); (ii) gliceril-tris-? OHB; y (iii) el diéster de acetoacetato de R, S-1,3-butanodiol, también se han estudiado extensamente (Brunengraber, 1997; Clarke et al., 2012a; Clarke et al., 2012b; Desrochers et al., 1995a; Desrochers et al. ., 1995b; Kashiwaya et al., 2010). Una ventaja inherente del primero es que se producen 2 moles de d - \ kappa OHB fisiológico por mol de KE, después de la hidrólisis de esterasa en el intestino o el hígado. La seguridad, farmacocinética y tolerancia se han estudiado más ampliamente en humanos que ingieren R-3-hidroxibutil R-? OHB, en dosis de hasta 714 mg / kg, produciendo concentraciones de d-? OHB circulante de hasta 6 mM (Clarke et al., 2012a; Cox et al., 2016; Kemper et al., 2015; Shivva et al., 2016). En roedores, este KE disminuye la ingesta de calorías y el colesterol total en plasma, estimula el tejido adiposo marrón y mejora la resistencia a la insulina (Kashiwaya et al., 2010; Kemper et al., 2015; Veech, 2013). Hallazgos recientes indican que durante el ejercicio en atletas entrenados, la ingestión de R-3-hidroxibutil R-? OHB disminuyó la glucólisis del músculo esquelético y las concentraciones plasmáticas de lactato, aumentó la oxidación de triacilglicerol intramuscular y preservó el contenido de glucógeno muscular, incluso cuando los carbohidratos co-ingeridos estimularon la secreción de insulina ( Cox et al., 2016). Se requiere un desarrollo adicional de estos resultados interesantes, ya que la mejora en el rendimiento del ejercicio de resistencia fue impulsada principalmente por una respuesta robusta al KE en sujetos 2 / 8. No obstante, estos resultados apoyan estudios clásicos que indican una preferencia por la oxidación de la cetona sobre otros sustratos (GARLAND y otros, 1962; Hasselbaink y otros, 2003; Stanley y otros, 2003; Valente-Silva y otros, 2015), incluso durante el ejercicio, y que los atletas entrenados pueden estar más preparados para utilizar cetonas (Johnson et al., 1969a; Johnson and Walton, 1972; Winder et al., 1974; Winder et al., 1975). Finalmente, los mecanismos que podrían apoyar un mejor rendimiento del ejercicio luego de una ingesta calórica igual (distribuida diferencialmente entre macronutrientes) y tasas de consumo de oxígeno iguales aún no se han determinado.
Una vez estigmatizada en gran medida como una vía de desbordamiento capaz de acumular emisiones tóxicas de la combustión de grasas en los estados restringidos de carbohidratos (el paradigma 'cetotoxic'), las observaciones recientes apoyan la idea de que el metabolismo del cuerpo de la cetona cumple funciones saludables incluso en los estados cargados de carbohidratos, abriendo un cetohormético 'hipótesis. Si bien los enfoques farmacológicos y nutricionales fáciles para manipular el metabolismo de la cetona lo convierten en un objetivo terapéutico atractivo, se plantean agresivamente, pero los experimentos prudentes se mantienen tanto en los laboratorios de investigación básicos como en los de traducción. Las necesidades no satisfechas han emergido en los dominios de definir el papel del apalancamiento del metabolismo de la cetona en la insuficiencia cardíaca, la obesidad, NAFLD / NASH, la diabetes tipo 2 y el cáncer. El alcance y el impacto de las funciones de señalización "no canónicas" de los cuerpos cetónicos, incluida la regulación de los PTM que probablemente se realicen en las rutas metabólicas y de señalización, requieren una exploración más profunda. Finalmente, la cetogénesis extrahepática podría abrir mecanismos de señalización paracrina y autocrina intrigantes y oportunidades para influir en el co-metabolismo dentro del sistema nervioso y los tumores para lograr fines terapéuticos.
Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/
En conclusión, los cuerpos cetónicos son creados por el hígado para ser utilizados como una fuente de energía cuando no hay suficiente glucosa disponible en el cuerpo humano. La ketogénesis ocurre cuando hay niveles bajos de glucosa en la sangre, particularmente después de que se hayan agotado otras reservas de carbohidratos celulares. El propósito del artículo anterior fue discutir los roles multidimensionales de los cuerpos cetónicos en el metabolismo del combustible, la señalización y la terapéutica. El alcance de nuestra información se limita a los problemas quiroprácticos y de salud de la columna vertebral. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .
Comisariada por el Dr. Alex Jiménez
Remitido desde: Ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5313038/
El dolor de espalda es una de las causas más frecuentes de discapacidad y días perdidos en el trabajo en todo el mundo. El dolor de espalda se atribuye a la segunda razón más común para las visitas al consultorio del médico, superada únicamente por las infecciones de las vías respiratorias superiores. Aproximadamente el 80 por ciento de la población experimentará dolor de espalda al menos una vez a lo largo de su vida. La columna vertebral es una estructura compleja formada por huesos, articulaciones, ligamentos y músculos, entre otros tejidos blandos. Lesiones y / o condiciones agravadas, tales como hernias discales, eventualmente puede conducir a síntomas de dolor de espalda. Las lesiones deportivas o las lesiones por accidentes automovilísticos suelen ser la causa más frecuente de dolor de espalda; sin embargo, a veces los movimientos más simples pueden tener resultados dolorosos. Afortunadamente, las opciones de tratamiento alternativo, como la atención quiropráctica, pueden ayudar a aliviar el dolor de espalda mediante el uso de ajustes espinales y manipulaciones manuales, mejorando finalmente el alivio del dolor.
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