Después de la transección del nervio periférico de la extremidad superior y la reparación quirúrgica, algunos pacientes recuperan una buena función sensoriomotora mientras que otros no. Comprender los mecanismos periféricos y centrales que contribuyen a la recuperación puede facilitar el desarrollo de nuevas intervenciones terapéuticas. La plasticidad después de la transección del nervio periférico se ha demostrado a lo largo del neuro eje en modelos animales de lesión nerviosa. Sin embargo, los cambios cerebrales que ocurren después de la transección del nervio periférico y la reparación quirúrgica en humanos no han sido examinados. Además, el grado en que la regeneración del nervio periférico influye en los cambios funcionales y estructurales del cerebro no se ha caracterizado. Por lo tanto, preguntamos si los cambios funcionales se acompañan de cambios estructurales de la materia gris y / o blanca y si estos cambios se relacionan con la recuperación sensorial. Para abordar estos problemas clave, (i) evaluamos la regeneración del nervio periférico; (ii) la activación cerebral medida por resonancia magnética funcional (señal dependiente del nivel de oxígeno en la sangre, BOLD) en respuesta a un estímulo vibrotáctil; (iii) examinaron la plasticidad cerebral estructural de materia gris y blanca; y (iv) medidas correlacionadas de recuperación sensorial con cambios en la sustancia gris en pacientes con transección de nervios periféricos y reparación quirúrgica. En comparación con el nervio contralesional sano de cada paciente, los nervios transeccionados han alterado la conducción nerviosa 1.5 años después de la transección y la reparación, conduciendo con una amplitud disminuida y una mayor latencia. En comparación con los controles sanos, los pacientes con transección de nervios periféricos y reparación quirúrgica tenían actividad de señal dependiente del nivel de oxígeno en la sangre en las cortezas somatosensoriales primaria y secundaria contralesionales, y en un conjunto de áreas cerebrales conocido como red de trabajo positivo. Además, se identificaron reducciones de la sustancia gris en varias áreas del cerebro, incluidas las cortezas somatosensoriales primaria y secundaria contralesionales, en las mismas áreas donde se identificaron reducciones de la señal dependientes del nivel de oxígeno en la sangre. Además, el adelgazamiento de la sustancia gris en el giro post-central se correlacionó negativamente con las medidas de recuperación sensorial (detección mecánica y de vibración) que demuestran un vínculo claro entre la función y la estructura. Finalmente, identificamos anisotropía fraccional reducida de materia blanca en la ínsula derecha en una región que también demostró una reducción de la materia gris. Estos resultados proporcionan información sobre la plasticidad cerebral y las relaciones estructura-función-comportamiento después de una lesión nerviosa y tienen importantes implicaciones terapéuticas.
Palabras llave: espesor cortical; fMRI; imágenes de tensor de difusión; plasticidad; lesión del nervio periférico
Abreviaturas: BA = área de Brodmann; NEGRITA = dependiente del nivel de oxígeno en la sangre; fMRI = resonancia magnética funcional;
PNIr = transección del nervio periférico y reparación quirúrgica; S1 = corteza somatosensorial primaria; S2 = corteza somatosensorial secundaria
Índice del contenido
Después de la sección del nervio periférico del miembro superior y la reparación quirúrgica (PNIr), el 25% de los pacientes no han regresado al trabajo 1.5 años después de la cirugía (Jaquet et al., 2001). Además, el 57% de los pacientes con lesiones nerviosas tienen entre 16 y 35 años (McAllister et al., 1996); por lo tanto, una larga vida de discapacidad y dificultades económicas pueden acompañar a la sección del nervio del miembro superior. La comprensión de las ramificaciones centrales y periféricas de la lesión del nervio periférico puede facilitar el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas y programas de intervención.
No se sabe cómo responde el cerebro a PNIr en humanos. Sin embargo, los estudios en animales han establecido que la plasticidad dentro de la corteza somatosensorial comienza inmediatamente después de la transección del nervio periférico, y que 1 año después de la transección completa del nervio y la reparación quirúrgica, los mapas corticales contienen representaciones irregulares discontinuas de los nervios transeccionados y adyacentes (Wall et al. ., 1986). Se cree que los mecanismos que facilitan la plasticidad funcional incluyen el desenmascaramiento inmediato de las proyecciones preexistentes de los niveles corticales y subcorticales adyacentes, y la germinación a largo plazo de los axones en múltiples niveles del neuroaxis, incluida la corteza somatosensorial primaria (S1) (Florence and Kaas , 1995; Hickmott y Steen, 2005).
Los estudios de imágenes del cerebro humano han corroborado los hallazgos de modelos animales con la identificación de mapas de activación de MRI funcionales alterados debido a lesión de la médula espinal, amputación, transferencia dedo a dedo y en pacientes con síndrome del túnel carpelo (Lotze et al., 2001; Manduch et al., 2002; Jurkiewicz y col., 2006; Napadow et al., 2006). Además, los estudios estructurales de MRI han visualizado recientemente cambios de materia gris y blanca después de lesiones traumáticas y en diversas condiciones patológicas, que incluyen amputación de extremidades y dolor crónico (Apkarian y col., 2004; Draganski y col., 2006; Davis y col., 2008; Geha y otros, 2008; May, 2008). Se cree que los cambios de la sustancia gris están relacionados con cambios en el tamaño celular, atrofia y / o pérdida de neuronas o glía, mientras que los cambios en la sustancia blanca se ven afectados por la degeneración axonal y la pérdida de mielina (Beaulieu, 2002; May, 2008).
Un enfoque poderoso para delinear los mecanismos de la patología y la plasticidad es combinar técnicas de imágenes de la materia gris y blanca funcionales y estructurales. Anteriormente informamos que los pacientes con PNIr de extremidad superior completa conservan profundos déficits somatosensitivos que persisten 41.5 años después de la cirugía (Taylor et al., 2008a). Con base en estos hallazgos, razonamos que estos pacientes exhibirían cambios cerebrales funcionales y estructurales en áreas clave del cerebro somatosensorial. Por lo tanto, en este estudio, planteamos la hipótesis de que los pacientes PNIr tendrían: (i) respuestas reducidas del nivel de oxígeno sanguíneo (BOLD) a la estimulación vibratoria del territorio del nervio seccionado, en la región de S1 que representa la extremidad superior lesionada y en la secundaria corteza somatosensorial (S2); (ii) una reducción correspondiente en el espesor cortical en estas regiones de S1 y S2 contralesionales; (iii) una correlación entre los cambios en el espesor cortical y las mediciones psicofísicas de la función somatosensorial (umbrales de detección de vibración y contacto); y (iv) anisotropía fraccional reducida (una medida de la integridad de la sustancia blanca) en la materia blanca que alimenta hacia adentro / hacia afuera de estas áreas corticales somatosensoriales.
Reclutamos a 27 pacientes con una sección completa del nervio mediano y / o cubital seguida de reparación quirúrgica por parte de cirujanos plásticos afiliados al Programa de Mano de la Universidad de Toronto entre junio de 2006 y mayo de 2008. De esta cohorte más grande, 14 pacientes sin dolor (tres mujeres , 11 varones; 34 ???? 10 años) con sección completa del nervio mediano y / o cubital derecho fueron incluidos en el estudio [para evitar confusiones relacionadas con la presencia de dolor y lateralidad pacientes con dolor (n = 6) y las lesiones del lado izquierdo (n = 7) fueron excluidas de este análisis]. Todos los pacientes se sometieron a reparación microquirúrgica del nervio al menos 1.5 años antes de la inscripción en el estudio (el tiempo de recuperación varió de 1.5 a 8 años). Además, reclutamos 14 controles sanos emparejados por edad y sexo (3 mujeres, 11 hombres; 34 ???? 10 años). Todos los sujetos dieron su consentimiento informado por escrito a los procedimientos aprobados por la Junta de Ética en Investigación de la Red de Salud de la Universidad. Todos los sujetos eran diestros (determinado utilizando el inventario de mano de Edimburgo: Oldfield, 1971) y no tenían antecedentes de lesión neurológica o dolor crónico (ni antes ni después de la sección del nervio). Consulte la Tabla 1 para obtener detalles demográficos.
Todos los sujetos participaron en una sesión de imágenes que incluyó: (i) resonancia magnética funcional (fMRI) en respuesta a estímulos vibrotáctiles aplicados al dedo índice derecho (dentro del territorio del nervio mediano); (ii) una exploración anatómica de alta resolución de todo el cerebro, adquirida para el registro de imágenes y para el análisis de la materia gris cortical; y (iii) dos escaneos de imágenes de tensor de difusión para la evaluación de la integridad de la materia blanca. Antes de la obtención de imágenes, se instruyó a los sujetos en el diseño básico del experimento y se les recordó que permanezcan lo más quietos posible durante todo el análisis.
Los sujetos fueron libres de retirarse del estudio en cualquier momento. Además, se realizó una evaluación sensorial y motora para todos los sujetos (Taylor et al., 2008a). Como los umbrales de detección de contacto y vibración se correlacionaron con el grosor cortical, a continuación se incluye una descripción de estos métodos (otras medidas psicofísicas se informarán en otro lugar).
Los umbrales de detección de vibraciones se determinaron usando un Bio-Thesiometer portátil (Bio-Medical Instrument Company, EE. UU.). El dispositivo tiene una sonda 12-mm que se colocó en la falange distal del dedo índice derecho (D2). Los umbrales se determinaron usando el método de límites: la amplitud (voltaje) se incrementó gradualmente hasta que el sujeto indicó que percibían el estímulo. Los umbrales de vibración se adquirieron tres veces y se calculó un valor promedio. Durante la prueba del umbral de vibración, se instruyó a los sujetos a cerrar los ojos y apoyar la parte posterior de la mano sobre un cojín de apoyo.
Los umbrales de detección mecánica se determinaron usando un conjunto estandarizado de filamentos de von Frey (OptiHair2 Marstock Nervtest, Alemania) que contenía filamentos calibrados logarítmicamente espaciados 12 que entregaban fuerzas de 0.25-512 mN. El diámetro de la superficie de contacto de todos los filamentos 12 fue ~ 0.4mm. Los ensayos se realizaron con los ojos del sujeto cerrados y las manos apoyadas en un cojín blando. Las sondas se aplicaron en una serie ascendente y se requirió que los sujetos hicieran una respuesta cada vez que sentían que una sonda tocaba la yema del dedo D2 derecha. Este proceso se repitió tres veces. La fuerza para el filamento que se detectó en al menos dos de tres ensayos se informó como el umbral de detección mecánica de ese sujeto.
Los pacientes participaron en estudios bilaterales de conducción nerviosa sensorial y motora en la clínica de electromiografía (EMG) del Hospital Western de Toronto. Para la conducción del nervio motor, el electrodo estimulante se colocó en la muñeca y el codo (por separado) y el electrodo de registro se colocó sobre el abductor corto para la evaluación del nervio mediano o el abductor del dedo para la evaluación del nervio cubital. Para la prueba del nervio sensorial, el electrodo de registro se colocó en la muñeca y el electrodo estimulador se colocó en los dígitos D2, D3 y D5. Un neurólogo senior y experimentado de la Clínica EMG Toronto Western Hospital (Dr. Peter Ashby) revisó todas las evaluaciones clínicas para determinar qué nervios demostraron respuestas normales / anormales. Como se sabe que las medidas de amplitud y latencia varían sustancialmente entre los sujetos (debido a factores tales como la densidad de la inervación, la profundidad del nervio y el grosor de la piel de un sujeto individual) (Kimura, 2001), cada nervio no extraído del paciente sirvió como propio control para comparación con valores del lado seccionado. En aquellos pacientes con respuestas de conducción nerviosa detectables, se realizaron pruebas t pareadas para evaluar la diferencia en las medidas de latencia o amplitud entre los nervios no transeccionados y contralados de cada paciente.
Los datos de imágenes cerebrales se adquirieron utilizando un sistema de resonancia magnética 3T GE equipado con una bobina de cabezal de matriz en fase de ocho canales. Los sujetos se colocaron en decúbito supino sobre la mesa de resonancia magnética y la cabeza de cada sujeto se acolchó para reducir el movimiento. Los datos de resonancia magnética funcional de todo el cerebro se adquirieron mediante ecografía planar (28 cortes axiales, campo de visión (FOV) = 20 x 20 cm, matriz de 64 x 64, vóxeles de 3.125 x 3.125 x 4 mm, tiempo de eco (TE) = 30 ms, repetición tiempo (TR) = 2000 ms). El tiempo de exploración fue de 5 min y 8 s (154 fotogramas). Durante la exploración, se aplicó un estímulo vibrotáctil de 12 Hz no doloroso a la falange distal del D2 derecho utilizando diafragmas de globo impulsados por aire comprimido (Dispositivo fabricado por el Dr. Christo Pantev; www.biomag.uni-muenster.de). Los estímulos se entregaron en bloques de 10 intercalados con 20 de descanso, para un total de 10 bloques de estimulación y 10 bloques de descanso. Los primeros 8 s (4 TR) de datos adquiridos de cada ejecución se descartaron para permitir el equilibrio de la señal de fMRI. Se indicó a los sujetos que mantuvieran los ojos cerrados durante el escaneo y que se concentraran en los estímulos. Se adquirió una exploración anatómica de alta resolución tridimensional (3D) de todo el cerebro (124 cortes sagitales, FOV de 24 x 24 cm, matriz de 256 x 256, vóxeles de 1.5 x 0.94 x 0.94 mm) con una secuencia de eco de gradiente estropeado 1D ponderado en T3 ( una señal promedio, ángulo de giro = 20 ????, TE ???? 5 ms). Además, se adquirieron dos exploraciones de imágenes con tensor de difusión (38 cortes axiales, FOV 24 x 24 cm, matriz 128 x 128, vóxeles de 1.875 x 1.875 x 3 mm) a lo largo de 23 direcciones con un valor b de 1000 mm-2. Cada ejecución también contenía dos volúmenes sin ponderación de difusión.
Los datos se analizaron usando Brainvoyager QX v1.8 (Brain Innovaton, Maastricht, Holanda). El preprocesamiento incluyó: corrección de movimiento 3D, corrección del tiempo de escaneo de corte, eliminación de tendencia lineal, filtrado de paso alto (cinco ciclos por ejecución) y suavizado espacial con un núcleo gaussiano 6mm de ancho completo a la mitad del máximo (FWHM). Los conjuntos de datos de fMRI se interpolaron a los vóxeles xNUMX x 3 x 3 mm, se registraron en la imagen anatómica de alta resolución y se normalizaron en el espacio Talairach estándar (Talairach y Tournoux, 3). Los vóxeles se informan como 1988 x 1 x 1 mm. Los datos se analizaron usando el modelo lineal general; el modelo se obtuvo al convolucionar la función del vagón de caja del curso temporal de la estimulación táctil con la función de respuesta hemodinámica estándar. Para identificar las diferencias entre los grupos en los patrones de activación, se realizó un análisis de efectos fijos con los contrastes: (i) controles sanos: estimulación 1 reposo; (ii) PNIr: estimulación 4 resto; y (iii) controles sanos 4 PNIr. Los mapas de activación se midieron con un umbral en un valor corregido de P4 (derivado de un P50.05 no corregido y 50.0001mm120 contiguo vóxeles como se informó anteriormente: Taylor y Davis, 3); esto también se validó ejecutando una simulación Monte Carlo con la aplicación AlphaSim implementada en el software Analysis of Functional Neuroimage (AFNI). Este análisis incluyó solo a los pacientes 2009 que sostuvieron la sección del nervio mediano derecho (n = 11) o la mediana derecha y el nervio cubital (n = 9) (es decir, los tres pacientes con una transección del nervio cubital derecho puro no se incluyeron en este análisis )
El análisis de espesor cortical se realizó usando Freesurfer (http: // surfer.nmr.mgh.harvard.edu); los métodos se han esbozado en detalle en otra parte (Dale et al., 1999; Fischl y col., 1999a, b; Fischl y Dale 2000). En resumen, se registraron conjuntos de datos anatómicos ponderados con T1 de alta resolución en el atlas de Talairach (Talairach y Tournoux, 1988). Esto fue seguido por la normalización de la intensidad, la extracción del cráneo y la separación de los hemisferios. Posteriormente, se identificaron y segmentaron los límites de la materia blanca / gris (llamada superficie blanca) y gris / CSF (llamada superficie pial). La distancia entre las superficies blanca y pial se calculó en cada punto de cada hemisferio del cerebro. Para identificar las diferencias de grupo entre los pacientes 14 y los controles de edad / sexo 14, se realizó un análisis de modelo lineal general en cada punto del cerebro. Como la topografía cortical del individuo es intrínsecamente heterogénea, se aplicó un núcleo de suavizado espacial 5mm FWHM antes del análisis estadístico. Los datos se muestran en un P50.05 corregido (derivado de un P50.0075 no corregido y vértices contiguos 102); esto se calculó ejecutando una simulación de Monte Carlo con AlphaSim. Un vértice representa un punto en una hoja bidimensional y, en este estudio, la distancia entre dos vértices es 0.80mm2.
Como los pacientes exhibieron déficits significativos en la función somatosensorial dentro del territorio del nervio seccionado, se postuló la hipótesis de que las medidas de la función somatosensorial (vibración y detección táctil) se correlacionarían con el grosor cortical en la circunvolución poslesical contralesional (cortezas somatosensoriales primaria y secundaria). Por lo tanto, realizamos análisis de correlación en el grupo de pacientes entre: (i) espesor cortical y umbral de detección de vibraciones; y (ii) el espesor cortical y los umbrales de detección táctil. Un paciente no completó la evaluación psicofísica; por lo tanto, este análisis incluyó pacientes 13 PNIr. Además, para determinar si existía una relación entre el grosor cortical y el tiempo de recuperación, también se realizó un análisis de correlación entre estas dos medidas. Estos análisis de correlación se restringieron a la circunvolución poslesical contralesional al incluir una máscara (tomada del atlas incorporado de Freesurfer) en el modelo lineal general. Se realizó una simulación de Monte Carlo que estaba restringida al número de vértices dentro del giro post-central contralesional; las imágenes se muestran con un P50.05 corregido (derivado de un P50.0075 no corregido y vértices contiguos 68).
El procesamiento de la imagen del tensor de difusión se realizó con DTiStudio (www.MriStudio.org) y FSLv.4.0 (www.fmrib.ox.ac.uk/fsl/). Las imágenes se realinearon primero con la herramienta de registro automático de imágenes implementada en DTiStudio, utilizando la primera imagen B0 de la primera serie adquirida como plantilla. Este proceso corrige el movimiento del sujeto y la distorsión por corrientes de Foucault. Todas las imágenes se inspeccionaron visualmente para evaluar la calidad de la imagen y la alineación de las ejecuciones de imagen del tensor de difusión por separado. Si se detectaba un artefacto, el corte se eliminaba antes de calcular el promedio de las dos ejecuciones de formación de imágenes del tensor de difusión por separado. Los mapas FA individuales se calcularon utilizando la herramienta DTIFIT implementada en FSL. Se realizó un análisis estadístico de Voxel-wise para identificar las diferencias de grupo en la anisotropía fraccional media utilizando estadísticas espaciales basadas en el tracto; para una descripción completa de estos métodos, ver Smith et al. (2006). Brevemente, las imágenes se registraron de forma no lineal en una imagen objetivo (MNI152), la imagen media se creó a partir de todos los conjuntos de datos y esta imagen se diluyó posteriormente para representar todos los tramos que eran comunes a todos los sujetos. Los valores de anisotropía fraccional más altos de cada sujeto se proyectaron en el esqueleto buscando en la sustancia blanca perpendicular a cada punto en el esqueleto de materia blanca. A continuación, se realizó un análisis estadístico a nivel de vóxel del cerebro completo entre los grupos (controles sanos 14PNIr y 14) y las imágenes se corrigieron en todo el cerebro en P50.05. Además, se realizó un análisis de región de interés en materia blanca extensiones adyacente al S1 contralateral, tálamo y ínsula bilateral anterior y posterior. Estas regiones se eligieron como se han implicado previamente en aspectos de somatosensación y porque se corresponden con las regiones que se identificaron en los análisis de grupo de análisis de espesor cortical (IRM) y fMRI. Las regiones de interés se dibujaron sobre el esqueleto de materia blanca de la siguiente manera: (i) La región de interés S1 contralateral se originó medialmente en la unión entre el esqueleto de materia blanca de la corona radiata y la sección del esqueleto que alimenta la circunvolución poscentral; terminando al final del tramo dentro de un segmento dado.
En la dirección z, la región de interés se extendía desde z = 49 a 57; tractos de materia blanca que suministran la región de la mano. (ii) La región de interés del tálamo contralateral se limitó a las pistas de materia blanca que rodean los núcleos talámicos posterior y medial (núcleos implicados en la función somatosensorial), que se extiende desde z = -1 a 4. (iii) Las regiones insulares de interés se dibujaron bilateralmente dentro de la sustancia blanca adyacente a la ínsula anterior y posterior según los criterios publicados previamente por nuestro laboratorio (Taylor et al., 2008b). La región de interés se extendió desde z = 2 a 8. Los valores de anisotropía fraccional se extrajeron de cada una de estas regiones de interés y se realizó un análisis de varianza multivariante (MANOVA) utilizando el paquete estadístico para las ciencias sociales v13.0 (SPSS Inc, Chicago), que incluyó valores de anisotropía fraccional para las seis regiones de interés .
La Tabla 1 proporciona detalles demográficos para los participantes del estudio. Los 14 pacientes sufrieron una sección completa del nervio mediano y / o cubital derecho seguida de reparación microquirúrgica al menos 1.5 años antes de la inscripción en el estudio. El tiempo desde la cirugía hasta la prueba osciló entre 1.5 y 8 años con una media (???? DE) de 4.8 ???? 3 años. Los pacientes y los controles no lo hicieron (34 ± 10 años en ambos grupos; t = 0.04; P = 0.97).
Los umbrales de vibración se calcularon a partir de las tres mediciones ya que el análisis de varianza de medidas unidireccionales (ANOVA) no indicó diferencias significativas entre los tres ensayos [F (25, 1) = 0.227, P = 0.64]. Los umbrales de detección mecánica y de vibración se vieron perjudicados significativamente en pacientes PNIr en comparación con controles sanos (vibración: t = 4.77, P50.001, Fig. 3A; mecánica: t = 3.10, P = 0.005, Fig. 3D).
Las medidas de amplitud y latencia obtenidas de los nervios contralesionales de cada paciente se clasificaron como normales por un neurólogo con experiencia en la Clínica EMG Toronto Western Hospital. Nueve de los pacientes 14 completaron las pruebas de conducción nerviosa. La tabla 2 muestra los datos de latencia / amplitud de aumento / disminución promedio para la conducción nerviosa sensorial desde la muñeca hasta los músculos abductor corto del pulgar (mediana) o abductor del dedo pequeño (cubital) y para la conducción sensorial desde la muñeca a D2 (mediana) y D5 ( cubital) en comparación con el nervio contralesional ileso de cada paciente. De nueve, siete pacientes tenían transecciones que incluían el nervio mediano. De estos siete, un paciente no tuvo una respuesta detectable durante la prueba motora y otro paciente no tuvo una respuesta detectable durante la prueba sensorial.
disminuido en 41% (t = -5.9; P = 0.010). Las pruebas sensoriales del nervio cubital demostraron un aumento del 27% en la latencia (t = 4.3; P = 0.049) pero ningún aumento significativo en la amplitud (t = 3.5; P = 0.072).
Los mapas funcionales de MRI se calcularon a partir de los pacientes 11 PNIr con transecciones del nervio mediano derecho (los pacientes con transecciones del nervio cubital se excluyeron de este análisis) y 11 controles sanos de igual edad y sexo. De la Fig. 1A, está claro que los pacientes PNIr tienen significativamente menos activación, en comparación con controles sanos, en una región de S1 correspondiente al área de Brodmann 2 (BA2) (Talairach y Tournoux, 1988) y S2 (consulte la tabla 3 para obtener más detalles) . Las respuestas promedio relacionadas con eventos de estas regiones de interés resaltan la respuesta BOLD atenuada dentro del BA2 izquierdo de los pacientes y el S2 izquierdo (Fig. 1B y C, respectivamente). Curiosamente, la estimulación vibrotáctil en los pacientes activó una parte más superior de la circunvolución central posterior (probablemente BA1 / 3) (Talairach y Tournoux, 1988) (Fig. 1A y Tabla 3). Un promedio relacionado con el evento (Fig. 1D) demuestra que los controles sanos tuvieron una activación mínima en esta región. Además, los pacientes tuvieron una activación significativamente mayor en regiones cerebrales conocidas colectivamente como la red de tarea positiva (asteriscos en la figura 1). Consulte la Tabla 3 para ver la lista completa de las áreas cerebrales positivas de la tarea activadas. Esta red incluye cortezas laterales prefrontales, parietales laterales, premotoras e inferiores temporales (Tabla 3): áreas del cerebro que se activan durante la realización de una tarea que requiere atención y se suprimen o inactivas durante el reposo o tareas que no son desafiantes desde el punto de vista cognitivo o atencional (Fox et al. al., 2005; DeLuca y col., 2006; Seminowicz y Davis 2007).
El análisis del espesor cortical en los 14 pacientes y 14 controles sanos emparejados por edad / sexo reveló varios loci de adelgazamiento cortical significativo en el grupo PNIr (Fig. 2 y Tabla 4). Específicamente, los pacientes tuvieron una reducción del 13% al 22% en el grosor cortical en la circunvolución del cíngulo anterior pregenual izquierdo (contralesional) S1, S2, la corteza prefrontal ventrolateral y la ínsula anterior derecha, la circunvolución del cíngulo medio anterior / posterior y el lóbulo paracentral. Curiosamente, las ubicaciones del adelgazamiento de la materia gris dentro del giro poscentral coinciden con las regiones de BOLD reducido después de la estimulación vibrotáctil (Tabla 4). Dado que teníamos conocimiento previo de los déficits sensoriales de los pacientes y el tiempo de recuperación (es decir, el tiempo desde la reparación microquirúrgica), a continuación preguntamos si el grosor cortical de los pacientes en la circunvolución poscentral se correlacionaba con sus umbrales sensoriales mecánicos y de detección de vibraciones o con su tiempo de recuperación. Estos análisis revelaron una correlación negativa entre el espesor cortical y los umbrales de detección de vibraciones en una región que abarca BA1 / 2 y S2 (P50.001, r = ???? 0.80 y ???? 0.91, para BA1 / 2 y S2, respectivamente; Fig.3 y Tabla 5). Además, los umbrales de detección mecánica también se correlacionaron negativamente con el grosor cortical en una región BA2 ligeramente más superior y la misma región S2 (P50.001, r = ???? 0.83 y ???? 0.85, para BA2 y S2, respectivamente ; Fig.3 y Tabla 5). Sin embargo, no identificamos una relación significativa entre el tiempo de recuperación y el grosor cortical. Por tanto, en la circunvolución poscentral el adelgazamiento cortical se asoció con déficits sensoriales más graves. Sin embargo, no identificamos una relación significativa entre el tiempo de recuperación y el grosor cortical. Nuevamente, hubo una correspondencia entre el adelgazamiento cortical en áreas correlacionadas negativamente con los estímulos vibratorios y las regiones que mostraban anomalías de grupo de resonancia magnética funcional y de ATC.
Para evaluar la integridad de la materia blanca, utilizamos un enfoque de región de interés para examinar las diferencias del grupo de la sustancia blanca sobre la base de hipótesis a priori. Las regiones de interés se restringieron a los tractos de sustancia blanca que rodeaban y alimentaban el S1 y el tálamo contralesionales. Además, también dibujamos regiones de interés en la materia blanca adyacente a la ínsula izquierda y derecha, anterior y posterior. La ínsula fue elegida ya que está implicada en el procesamiento somatosensorial y porque identificamos una reducción de la materia gris en la insular anterior derecha con CTA. Este enfoque de región de interés reveló que los pacientes tenían valores de anisotropía fraccional de sustancia blanca significativamente reducidos (MANOVA que incluye las seis regiones de interés) adyacentes al anterior derecho [F (1, 26) = 4.39, P = 0.046; Fig. 4A] e ínsula posterior [F (1, 26) = 5.55, P = 0.026; Fig. 4B], pero no hubo diferencias de grupo en la sustancia blanca adyacente a la ínsula izquierda (ínsula anterior izquierda: P = 0.51, ínsula posterior izquierda: P = 0.26), tálamo (P = 0.46) o S1 (P = 0.46 )
Aquí, hemos demostrado por primera vez que hay plasticidad funcional y anomalías estructurales de la materia gris y blanca en varias áreas corticales después de la transección del nervio periférico de la extremidad superior y la reparación quirúrgica. Esta plasticidad puede surgir a partir de la regeneración incompleta del nervio periférico (muerte celular periférica y reeliminación incompleta), ya que las medidas de conducción nerviosa en estos pacientes demostraron anormalidades graves. Además, nuestros datos demuestran que la disminución de las respuestas de fMRI inducidas por vibrotactilia en la circunvolución central posterior se corresponde con el adelgazamiento de la sustancia gris en el grupo de pacientes. Estos resultados sugieren que las respuestas BOLD reducidas pueden ser facilitadas por una reducción en la materia gris cortical y / o una disminución en la entrada aferente a la circunvolución poscentral. Además, el grosor cortical dentro de estas mismas partes de la circunvolución poscentral se correlacionó negativamente con las medidas conductuales de la función somatosensorial. Es decir, el aumento de los déficits somatosensitivos se correlacionó con la corteza más delgada; ambos pueden estar relacionados con la entrada aferente. Tomados en conjunto, nuestros datos sugieren que la regeneración incompleta del nervio periférico contribuye a alteraciones somatosensoriales, atrofia de la sustancia gris cortical y activación de fMRI reducida (para un resumen de estos hallazgos, véase la Fig. 5).
Es bien sabido que la plasticidad cortical después de la transección del nervio periférico y la reparación quirúrgica pueden ocurrir en todo el SNC en primates no humanos (Kaas, 1991). Se cree que esta plasticidad se debe al desenmascaramiento de sinapsis previamente silenciosas o brotación axonal en territorio sordorado (Wall et al., 1986, Florence y Kaas, 1995). En el modelo de primates, 1 año después de la transección del nervio y la reparación quirúrgica, la corteza denervada se caracteriza por representaciones incompletas y desordenadas de los nervios regenerados y adyacentes (intactos). Esta representación en parches se atribuye a la regeneración periférica incompleta que da como resultado una recuperación parcial del espacio cortical denervado (Kaas, 1991). Para evaluar el grado de regeneración periférica en nuestra población de pacientes realizamos estudios de conducción nerviosa sensorial y motora a través del área transeccionada. Nuestros resultados de conducción nerviosa demuestran que los pacientes PNIr tienen una amplitud significativamente disminuida y una latencia aumentada en los nervios sensoriales y motores en comparación con su propio lado no extraído. La disminución de la amplitud combinada con una latencia incrementada es indicativa de pérdida de fibra periférica (es decir, muerte celular) y / o re-mielinización anormal o incompleta después de la sección (Kimura, 1984). Además, está bien establecido que entre 20% y 50% de las neuronas del ganglio de la raíz dorsal mueren después de la transección del nervio (Liss et al., 1996). Por lo tanto, la muerte celular aferente y la regeneración incompleta pueden dar como resultado una entrada aferente disminuida en la corteza, lo que puede explicar los déficits sensoriales continuados y la disminución de la respuesta BOLD en BA2 y S2. Además, esta entrada aferente disminuida también podría explicar el adelgazamiento cortical que observamos en las mismas regiones de la corteza. Se ha demostrado que la privación sensorial causa degeneración transneuronal en varias regiones del SNC, incluido el cuerno dorsal después de la sección del nervio ciático (Knyihar-Csillik y cols., 1989), y puede implicar neuronas de segundo y tercer orden (Powell y cols. Erulkar, 1962). La degeneración transneuronal se caracteriza por la contracción celular y se cree que está relacionada con la entrada aferente disminuida o inexistente (Knyihar-Csillik et al., 1989). Por lo tanto, la pérdida (o atrofia) de la sustancia gris cortical también podría estar directamente relacionada con una entrada aferente disminuida.
Se cree que la ínsula desempeña un papel en la integración de la información multimodal importante para las funciones sensitivomotoras, emocionales, alostáticas / homeostáticas y cognitivas (Devinsky y cols., 1995; Critchley, 2004; Craig, 2008) y ha sido designada corteza sensitiva límbica (Craig , 2008). Varios estudios han informado activación insular en respuesta a la estimulación táctil (Gelnar et al., 1998;
Downar et al., 2002) y estudios de rastreo anatómico en primates han demostrado que la ínsula está conectada recíprocamente a los lóbulos frontales, parietales y temporales (Agustín, 1996). En nuestros pacientes, la ínsula anterior derecha fue la única área cortical que demostró adelgazamiento cortical significativo junto con valores de anisotropía fraccional reducidos en la sustancia blanca adyacente, lo que sugiere que el adelgazamiento cortical dentro de esta región se asocia con una pérdida de fibras que se proyectan hacia o desde esta estructura La ínsula anterior derecha ha sido implicada en la interocepción ya que está situada para integrar la entrada homeostática del cuerpo con las condiciones motivacionales, emocionales y sociales (Craig, 2008). Además, Critchley et al. (2004) informó una correlación entre las capacidades interoceptivas y el volumen de materia gris de la ínsula anterior derecha. Dado nuestro hallazgo de que los pacientes tienen una disminución de la sustancia gris en la ínsula anterior derecha, sería interesante evaluar la capacidad interoceptiva después de la lesión del nervio periférico en un estudio futuro.
Tomados en conjunto, hemos demostrado por primera vez que las alteraciones funcionales y estructurales están presentes en la corteza cerebral humana 1.5 años después de una transección completa de un nervio periférico de miembro superior que se reparó microquirúrgicamente. Además, las medidas de conducción nerviosa indican una regeneración periférica incompleta en estos pacientes. Además, mostramos que el grosor cortical está relacionado con medidas psicofísicas de recuperación, en que la corteza más delgada dentro de BA2 y S2 se asoció con una función somatosensorial más pobre. Estos datos sugieren que el restablecimiento de mapas normales de activación funcional está directamente relacionado con la regeneración exitosa de aferentes periféricos.
Keri S. Taylor, 1,2 Dimitri J. Anastakis2,3,4 y Karen D. Davis1,2,3
1 División de Cerebro, Imagen y Comportamiento - Sistemas de Neurociencia, Toronto Western Research Institute, Red de Salud de la Universidad, Toronto, Canadá M5T258
2 Instituto de Ciencias Médicas, Universidad de Toronto, Canadá
Departamento de Cirugía 3, Universidad de Toronto, Canadá
Centro de recursos de estudios clínicos 4, Instituto de investigación occidental de Toronto, Red de salud universitaria, Toronto, Canadá M5T2S8
Correspondencia a: Karen D. Davis, Ph.D.,
División de Cerebro, Imagen y Comportamiento - Systems Neuroscience, Toronto Western Research Institute,
Toronto Western Hospital,
University Health Network,
Habitación MP14-306, 399 Bathurst Street,
Toronto, Ontario,
Canadá M5T 2S8
E-mail: kdavis@uhnres.utoronto.ca
Los autores agradecen al Sr. Geoff Pope, al Dr. Adrian Crawley, al Sr. Eugene Hlasny y al Sr. Keith Ta por la asistencia técnica experta. Los autores desean agradecer al Dr. Peter Ashby y al Sr. Freddy Paiz de la Clínica EMG Toronto Western Hospital por realizar las pruebas de conducción nerviosa y por proporcionar una evaluación experta de los hallazgos. Los autores también agradecen a los Drs Dvali, Binhammer, Fialkov y Antonyshyn por colaborar con este proyecto. El Dr. Davis es una Cátedra de Investigación de Canadá en Cerebro y Comportamiento (CIHR MOP 53304).
The Physicians 'Services Incorporated y una subvención conjunta conjunta del Centro para el Estudio del Dolor / AstraZeneca de la Universidad de Toronto.
El material complementario está disponible en Brain en línea.
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