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El ayuno se asocia con numerosos beneficios para la salud; De la pérdida de peso a la longevidad. Hay muchos tipos diferentes de métodos de ayuno, como el ayuno intermitente. La dieta que imita el ayuno le permite experimentar los beneficios del ayuno tradicional sin privar a su cuerpo de alimentos. La principal diferencia de la fiebre aftosa es que, en lugar de eliminar completamente todos los alimentos durante varios días o incluso semanas, solo restringe su consumo de calorías durante cinco días del mes. La fiebre aftosa se puede practicar una vez al mes para promover el bienestar.
Mientras que cualquiera puede seguir la fiebre aftosa por su cuenta, el ProLon® la dieta de imitación en ayunas ofrece un programa de comidas de 5-día que se ha empaquetado y etiquetado individualmente para cada día y sirve los alimentos que necesita para la fiebre aftosa en cantidades y combinaciones precisas. El programa de comidas se compone de alimentos de origen vegetal, listos para comer o fáciles de preparar, que incluyen barras, sopas, bocadillos, suplementos, una bebida concentrada y tés. Los productos son científicamente formulados y de gran sabor. Antes de comenzar el ProLon® ayuno que imita a la dieta, programa de comidas 5-day, asegúrese de hablar con un profesional de la salud para averiguar si la fiebre aftosa es adecuada para usted. El objetivo del siguiente estudio de investigación es demostrar los mecanismos moleculares y las aplicaciones clínicas del ayuno en la fiebre aftosa.
El ayuno se ha practicado durante milenios, pero solo recientemente estudios han arrojado luz sobre su papel en las respuestas celulares adaptativas que reducen el daño oxidativo y la inflamación, optimizan el metabolismo energético y refuerzan la protección celular. En los eucariotas inferiores, el ayuno crónico prolonga la longevidad, en parte, reprogramando las rutas metabólicas y de resistencia al estrés. En roedores, el ayuno periódico o intermitente protege contra la diabetes, los cánceres, las enfermedades del corazón y la neurodegeneración, mientras que en los humanos ayuda a reducir la obesidad, la hipertensión, el asma y la artritis reumatoide. Por lo tanto, el ayuno tiene el potencial de retrasar el envejecimiento y ayudar a prevenir y tratar enfermedades mientras minimiza los efectos secundarios causados por las intervenciones dietéticas crónicas.
En los seres humanos, el ayuno se logra al ingerir cantidades mínimas o no de alimentos y bebidas calóricas por períodos que típicamente varían de 12 horas a tres semanas. Muchos grupos religiosos incorporan períodos de ayuno en sus rituales, incluidos los musulmanes que ayunan desde el amanecer hasta el anochecer durante el mes de Ramadán, y los cristianos, judíos, budistas e hindúes que tradicionalmente ayunan en los días designados de la semana o año calendario. En muchas clínicas, los médicos ahora controlan a los pacientes mientras se someten a períodos de ayuno con agua solo o con muy pocas calorías (menos de 200 kcal / día) que duran desde la semana 1 o más para el control del peso y para la prevención y el tratamiento de enfermedades. El ayuno es distinto de la restricción calórica (CR) en la que la ingesta calórica diaria se reduce crónicamente por 20 – 40%, pero la frecuencia de las comidas se mantiene. La hambruna es, en cambio, una insuficiencia nutricional crónica que se usa comúnmente como un sustituto de la palabra ayuno, particularmente en eucariotas inferiores, pero que también se usa para definir formas extremas de ayuno, que pueden resultar en degeneración y muerte. Ahora sabemos que el ayuno da como resultado la cetogénesis, promueve cambios potentes en las vías metabólicas y los procesos celulares como la resistencia al estrés, la lipólisis y la autofagia, y puede tener aplicaciones médicas que, en algunos casos, son tan efectivas como las de los medicamentos aprobados, como la atenuación de las convulsiones. y el daño cerebral asociado a las convulsiones y la mejora de la artritis reumatoide (Bruce-Keller y otros, 1999; Hartman y otros, 2012; Muller y otros, 2001). Como se detalla en el resto de este artículo, los hallazgos de investigaciones bien controladas en animales experimentales y los hallazgos emergentes de estudios en humanos indican que diferentes formas de ayuno pueden proporcionar estrategias efectivas para reducir el peso, retrasar el envejecimiento y optimizar la salud. Aquí revisamos los efectos fascinantes y potentes de diferentes formas de ayuno, incluido el ayuno intermitente (IF, incluido el ayuno en días alternos, o el ayuno dos veces por semana, por ejemplo) y el ayuno periódico (PF) que duran varios días o más cada 2 o más semanas. Nos centramos en el ayuno y minimizamos la discusión de la RC, un tema revisado en otra parte (Fontana et al., 2010; Masoro, 2005).
Los efectos notables de la RC típica de 20 a 40% sobre el envejecimiento y las enfermedades en ratones y ratas a menudo se consideran respuestas desarrolladas en mamíferos para adaptarse a períodos de disponibilidad limitada de alimentos (Fontana y Klein, 2007; Fontana et al., 2010; Masoro, 2005; Weindruch y Walford, 1988). Sin embargo, los mecanismos celulares y moleculares responsables de los efectos protectores de la RC probablemente hayan evolucionado miles de millones de años antes en procariotas que intentan sobrevivir en un entorno en gran parte o completamente desprovisto de fuentes de energía, evitando al mismo tiempo el daño dependiente de la edad que podría comprometer la aptitud. De hecho, E. coli cambió de un caldo rico en nutrientes a un medio sin calorías para sobrevivir 4 veces más, un efecto revertido por la adición de varios nutrientes pero no acetato, una fuente de carbono asociada con condiciones de inanición (Figura 1A) (Gonidakis et al. al., 2010). El efecto del medio rico pero no del acetato en la reducción de la longevidad plantea la posibilidad de que una fuente de carbono similar a un cuerpo cetónico como el acetato pueda ser parte de un "programa metabólico alternativo" que evolucionó hace miles de millones de años en microorganismos y que ahora permite que los mamíferos sobrevivan. durante los períodos de privación de alimentos al obtener gran parte de la energía mediante la catabolización de ácidos grasos y cuerpos cetónicos, incluidos el acetoacetato y el \ beta - hidroxibutirato (Cahill, 2006).
En la levadura S. cerevisiae, el cambio de células del medio de crecimiento estándar al agua también provoca una extensión de la vida útil cronológica 2 multiplicada, así como un aumento importante de la resistencia a múltiples tensiones (Figura 1B) (Longo et al., 1997; Longo et al., 2012). Los mecanismos de la extensión de la vida útil dependiente de la privación de alimentos implican la regulación a la baja de la vía de respuesta de aminoácidos Tor-S6K (Sch9), así como la vía de la Ras-adenilato ciclasa-PKA sensible a la glucosa que resulta en la activación de la serina / treonina quinasa Rim15, una enzima clave que coordina las respuestas de protección (Fontana et al., 2010). La inactivación de Tor-S6K, Ras-AC-PKA y la activación de Rim15 dan como resultado un aumento de la transcripción de genes que incluyen superóxido dismutasas y proteínas de choque térmico controladas por factores de transcripción sensibles al estrés Msn2, Msn4 y Gis1, necesarios para la mayoría de los efectos protectores causados por privación de alimentos (Wei et al., 2008). En particular, cuando se cambian a condiciones de privación de alimentos, tanto las bacterias como las levaduras entran en un modo hipometabólico que les permite minimizar el uso de fuentes de carbono de reserva y también pueden acumular altos niveles de ácido acético de tipo cetona, análogamente a los mamíferos.
Otro organismo modelo importante en el que el ayuno prolonga la vida útil es el nematodo C. elegans. Las condiciones de privación de alimentos logradas al alimentar a los gusanos con poca o ninguna bacteria, llevan a un aumento importante en la vida útil (Figura 1C) (Kaeberlein et al., 2006; Lee et al., 2006), que requiere AMPK, así como el factor de transcripción de resistencia al estrés DAF-16, de manera similar al papel de los factores de transcripción Msn2 / 4 y Gis1 en levaduras y FOXO en moscas y mamíferos (Greer et al., 2007). La privación de alimentos intermitente también extiende la vida útil en C. elegans por un mecanismo que involucra la pequeña GTPasa RHEB-1 (Honjoh et al., 2009).
En las moscas, la mayoría de los estudios indican que la privación intermitente de alimentos no afecta la vida útil (Grandison et al., 2009). Sin embargo, se ha demostrado sistemáticamente que la reducción de alimentos o la dilución de alimentos prolongan la longevidad de Drosophila (Piper y Partridge, 2007), lo que sugiere que las moscas pueden beneficiarse de la restricción dietética, pero que pueden ser sensibles incluso a períodos cortos de inanición.
En conjunto, estos resultados indican que la privación de alimentos puede provocar efectos a favor de la longevidad en una amplia variedad de organismos, pero también subraya que diferentes organismos tienen diferentes respuestas al ayuno.
En la mayoría de los mamíferos, el hígado sirve como el principal reservorio de glucosa, que se almacena en forma de glucógeno. En los seres humanos, dependiendo de su nivel de actividad física, las horas de ayuno de 12 a 24 generalmente resultan en una disminución del 20% o mayor en la glucosa sérica y el agotamiento del glucógeno hepático, acompañado de un cambio a un modo metabólico en el cual la glucosa no hepática Los cuerpos cetónicos derivados de la grasa y los ácidos grasos libres se utilizan como fuentes de energía (Figuras 2 y 3). Mientras que la mayoría de los tejidos pueden utilizar ácidos grasos para obtener energía, durante períodos prolongados de ayuno, el cerebro depende de los cuerpos cetónicos \ beta - hidroxibutirato y acetoacetato además de la glucosa para el consumo de energía (Figura 3B). Los cuerpos cetónicos se producen en los hepatocitos a partir de la acetil-CoA generada a partir de? oxidación de los ácidos grasos liberados al torrente sanguíneo por los adipocitos, y también por la conversión de aminoácidos cetogénicos. Después del agotamiento del glucógeno hepático, los cuerpos cetónicos, el glicerol derivado de la grasa y los aminoácidos representan la generación dependiente de la gluconeogénesis de aproximadamente 80 gramos / día de glucosa, que es principalmente utilizada por el cerebro. Dependiendo del peso corporal y la composición, los cuerpos cetónicos, los ácidos grasos libres y la gluconeogénesis permiten a la mayoría de los seres humanos sobrevivir a 30 o más días en ausencia de cualquier alimento y permitir que ciertas especies, como los pingüinos rey, sobrevivan durante más de 5 meses sin alimentos (Eichhorn et al., 2011) (Figura 3C). En los seres humanos, durante el ayuno prolongado, los niveles plasmáticos de 3 - \ beta - hidroxibutirato son aproximadamente 5 veces los de los ácidos grasos libres y el ácido acetoacético (Figura 3A y 3B). El cerebro y otros órganos utilizan cuerpos cetónicos en un proceso denominado cetólisis, en el que el ácido acetoacético y el 3 - \ beta - hidroxibutirato se convierten en acetoacetil-CoA y luego acetil-CoA. Estas adaptaciones metabólicas al ayuno en mamíferos recuerdan las descritas anteriormente para E. coli y levadura, en la que el ácido acético se acumula en respuesta a la privación de alimentos (Gonidakis et al., 2010; Longo et al., 2012). En la levadura, la glucosa, el ácido acético y el etanol, pero no el glicerol, que también se genera durante el ayuno a partir de la descomposición de las grasas, aceleran el envejecimiento (Fabrizio et al., 2005; Wei et al., 2009). Por lo tanto, el glicerol funciona como una fuente de carbono que no activa las vías de señalización de nutrientes pro-envejecimiento, pero puede ser catabolizado por las células. Será importante comprender cómo las diferentes fuentes de carbono generadas durante el ayuno afectan la protección celular y el envejecimiento. y para determinar si el glicerol, los cuerpos de cetona específicos o los ácidos grasos pueden proporcionar nutrición al mismo tiempo que reducen el envejecimiento celular en mamíferos, una posibilidad sugerida por los efectos beneficiosos de un precursor de cetona en la dieta en un modelo de ratón con enfermedad de Alzheimer (Kashiwaya et al., 2012). También será importante estudiar, en diversos organismos modelo y humanos, cómo la ingesta elevada de tipos específicos de grasas (medio vs.
En los mamíferos, la privación severa de CR / alimentos resulta en una disminución en el tamaño de la mayoría de los órganos excepto el cerebro y los testículos en ratones machos (Weindruch y Sohal, 1997). Desde una perspectiva evolutiva, esto implica que el mantenimiento de un alto nivel de función cognitiva en condiciones de escasez de alimentos es de importancia preeminente. De hecho, un rasgo de comportamiento altamente conservado de todos los mamíferos es estar activo cuando tiene hambre y sedentario cuando está saciado. En roedores, los días alternos de alimentación normal y ayuno (IF) pueden mejorar la función cerebral como lo indican las mejoras en el rendimiento en las pruebas de comportamiento de la función motora y sensorial (Singh et al., 2012) y el aprendizaje y la memoria (Fontan-Lozano et al. , 2007). Las respuestas de comportamiento a la IF están asociadas con una mayor plasticidad sináptica y una mayor producción de nuevas neuronas a partir de células madre neurales (Lee et al., 2002).
Particularmente interesante con respecto a las respuestas adaptativas del cerebro a la disponibilidad limitada de alimentos durante la evolución humana es el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Los genes que codifican BDNF y su receptor TrkB aparecieron en los genomas hace relativamente poco tiempo, ya que están presentes en los vertebrados, pero están ausentes en los gusanos, las moscas y las especies inferiores (Chao, 2000). El papel prominente de BDNF en la regulación de la ingesta de energía y el gasto en mamíferos se destaca por el hecho de que los receptores para BDNF e insulina están acoplados a las vías de señalización de quinasa PI3 - Akt y MAP quinasas altamente conservadas (Figura 4). Los estudios en ratas y ratones han demostrado que el ejercicio con ruedas y el IF aumentan la expresión de BDNF en varias regiones del cerebro, y que el BDNF en parte media el aumento inducido por el ejercicio y el IF de la plasticidad sináptica, la neurogénesis y la resistencia neuronal a las lesiones y enfermedades (ver Secciones sobre ayuno y neurodegeneración a continuación). La señalización de BDNF en el cerebro también puede mediar las respuestas metabólicas y de comportamiento al ayuno y el ejercicio, incluida la regulación del apetito, los niveles de actividad, el metabolismo periférico de la glucosa y el control autónomo de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal (Mattson, 2012a, b; Rothman et al., 2012) .
El hambre es una respuesta adaptativa a la privación de alimentos que involucra cambios sensoriales, cognitivos y neuroendocrinos que motivan y permiten conductas de búsqueda de alimentos. Se ha propuesto que las redes neuronales relacionadas con el hambre, los neuropéptidos y las hormonas desempeñan un papel fundamental en los efectos beneficiosos de la restricción energética sobre el envejecimiento y la susceptibilidad a las enfermedades. Como prueba, cuando los ratones en los que se suspende selectivamente el NPY hipotalámico "péptido del hambre" se mantienen en una dieta CR, se suprime la capacidad de CR para suprimir el crecimiento tumoral (Shi et al., 2012). El último estudio demostró además que la capacidad de CR para elevar los niveles de adiponectina circulante también se vio comprometida en ratones deficientes en NPY, lo que sugiere un papel clave para la respuesta central al hambre en las adaptaciones endocrinas periféricas a la restricción de energía. Los niveles de adiponectina aumentan dramáticamente en respuesta al ayuno; y los datos sugieren roles para la adiponectina en los efectos beneficiosos de la IF en el sistema cardiovascular (Wan et al., 2010). La respuesta al hambre también puede mejorar la función inmunológica durante el envejecimiento, ya que los ratones deficientes en ghrelina exhiben una involución tímica acelerada durante el envejecimiento, y el tratamiento de ratones de mediana edad con ghrelina aumenta el número de timocitos y mejora la diversidad funcional de los subconjuntos de células T periféricas (Peng et al., 2012 ). Además de sus acciones sobre el hipotálamo y las células endocrinas periféricas, el ayuno puede aumentar la actividad de la red neuronal en las regiones del cerebro involucradas en la cognición, lo que resulta en la producción de BDNF, una mayor plasticidad sináptica y una mejor tolerancia al estrés (Rothman et al., 2012). Por lo tanto, el hambre puede ser un factor crítico involucrado en respuestas adaptativas centrales y periféricas generalizadas al desafío de la privación de alimentos durante períodos prolongados.
Las diferencias principales entre IF y PF en ratones son la duración y la frecuencia de los ciclos rápidos. Los ciclos de IF generalmente duran horas 24 y están separados entre uno y pocos días, mientras que los ciclos PF duran 2 o más días y están separados por al menos 1 por semana, lo que es necesario para que los ratones recuperen su peso normal. Una diferencia en los cambios moleculares causados por los diferentes regímenes de ayuno es el efecto sobre una variedad de factores de crecimiento y marcadores metabólicos, con IF que causa cambios más frecuentes pero menos pronunciados que la PF. Será importante determinar cómo la frecuencia de cambios específicos, como la disminución de IGF-1 y la glucosa, afecta la protección celular, las enfermedades y la longevidad. El método de IF más ampliamente investigado en estudios con animales sobre el envejecimiento ha sido el ayuno en días alternos (los alimentos se retiran durante 24 horas en días alternos, con agua suministrada a voluntad) (Varady y Hellerstein, 2007). La magnitud de los efectos del ayuno en días alternos en la longevidad de los roedores depende de la especie y la edad al inicio del régimen, y puede variar desde un efecto negativo hasta una extensión del 50% de la vida útil (Arum y otros, 80; Goodrick y otros ., 2009). SI cada dos días extendió la vida útil de las ratas más que en ayunas cada día 3rd o 4th (Carlson y Hoelzel, 1946). El ayuno durante 24 horas dos veces por semana durante la vida adulta resultó en un aumento significativo en la vida útil de ratas con capucha negra (Kendrick, 1973). En ratas, la combinación de un día en ayunas y un ejercicio en cinta rodante resultó en un mayor mantenimiento de la masa muscular que el ejercicio de IF o el ejercicio solo (Sakamoto y Grunewald, 1987). Curiosamente, cuando las ratas se mantuvieron durante 10 semanas con una dieta PF en la que ayunaron 3 días consecutivos cada semana, fueron menos propensas a la hipoglucemia durante las 2 horas de ejercicio de natación extenuante como resultado de su acumulación de reservas intramusculares más grandes de glucógeno y triglicéridos. (Favier y Koubi, 1988). Varias respuestas fisiológicas importantes al ayuno son similares a las causadas por el ejercicio aeróbico regular, como el aumento de la sensibilidad a la insulina y la resistencia al estrés celular, la reducción de la presión arterial en reposo y la frecuencia cardíaca, y la mayor variabilidad de la frecuencia cardíaca como resultado del aumento del tono parasimpático (Figura 2) et al., 2003; Mager et al., 2006; Wan et al., 2003). Los hallazgos emergentes sugieren que el ejercicio y el envejecimiento retardado de la IF y algunas enfermedades relacionadas con la edad mediante mecanismos compartidos que implican una mejor adaptación al estrés celular (Stranahan y Mattson, 2012). Sin embargo, en dos diferentes antecedentes genéticos de ratones, el IF no extendió la vida útil media e incluso redujo la vida cuando se inició en los meses 10 (Goodrick et al., 1990). Cuando se inició en 1.5 meses, IF aumentó la longevidad o no tuvo efecto (Figura 1D) (Goodrick et al., 1990). Estos resultados en roedores apuntan a efectos conservados del ayuno en la vida útil, pero también a la necesidad de una mejor comprensión del tipo de ayuno que puede maximizar sus efectos de longevidad y los mecanismos responsables de los efectos perjudiciales que pueden contrarrestar su antienvejecimiento. efectos Por ejemplo, una posibilidad es que el ayuno sea sistemáticamente protector en roedores de laboratorio jóvenes y de mediana edad que aumentan o mantienen un peso corporal, pero pueden ser perjudiciales en animales de mayor edad que, de manera similar a los humanos, comienzan a perder peso antes de morir. . Notablemente, mientras que las bacterias, las levaduras y los seres humanos pueden sobrevivir durante varias semanas o más sin nutrientes, la mayoría de las cepas de ratones no pueden sobrevivir más de 3 días sin alimentos.
El ayuno puede tener efectos positivos en la prevención y el tratamiento del cáncer. En ratones, el ayuno en días alternos causó una reducción importante en la incidencia de linfomas (Descamps et al., 2005) y el ayuno por 1 día por semana retrasó la tumorigénesis espontánea en ratones deficientes en p53 (Berrigan et al., 2002). Sin embargo, la mayor disminución de la glucosa, la insulina y el IGF-1 causada por el ayuno, que se acompaña de muerte celular y / o atrofia en una amplia gama de tejidos y órganos, como el hígado y los riñones, es seguida por un período de células anormalmente altas. la proliferación en estos tejidos se debe en parte a la reposición de los factores de crecimiento durante la realimentación. Cuando se combina con carcinógenos durante la realimentación, este aumento de la actividad proliferativa puede aumentar la carcinogénesis y / o las lesiones precancerosas en tejidos como el hígado y el colon (Tessitore et al., 1996). Aunque estos estudios subrayan la necesidad de una comprensión profunda de sus mecanismos de acción, se espera que el ayuno tenga efectos preventivos del cáncer como lo indican los estudios anteriores y los hallazgos de que los ciclos múltiples de ayuno periódico pueden ser tan efectivos como la quimioterapia tóxica en la región. tratamiento de algunos cánceres en ratones (Lee et al., 2012).
En el tratamiento del cáncer, se ha demostrado que el ayuno tiene efectos más consistentes y positivos. PF para 2-3 días demostró proteger a los ratones de una variedad de medicamentos de quimioterapia, un efecto llamado resistencia diferencial al estrés (DSR) que refleja la incapacidad de las células cancerosas para protegerse según el papel de los oncogenes en la regulación negativa de la resistencia al estrés, por lo tanto lo que hace que las células cancerosas, por definición, no puedan protegerse en respuesta a las condiciones de ayuno (Figura 5) (Raffaghello et al., 2008). La PF también causa una gran sensibilización de varias células cancerosas al tratamiento con quimioterapia, ya que fomenta un ambiente extremo en combinación con las condiciones de estrés causadas por la quimioterapia. En contraste con el estado protegido ingresado por las células normales durante el ayuno, las células cancerosas no pueden adaptarse, un fenómeno llamado sensibilización diferencial al estrés (DSS), basado en la noción de que la mayoría de las mutaciones son perjudiciales y que las muchas mutaciones acumuladas en las células cancerosas promueven el crecimiento. bajo condiciones estándar, pero los hace mucho menos efectivos para adaptarse a ambientes extremos (Lee et al., 2012). En los modelos de ratones con tumores metastásicos, las combinaciones de ayuno y quimioterapia que causan DSR y DSS dan como resultado una supervivencia sin cáncer de 20 a 60 en comparación con los mismos niveles de quimioterapia o en ayunas solo, que no son suficientes para causar una supervivencia sin cáncer (Lee et al., 2012; Shi et al., 2012). Por lo tanto, la idea de que el cáncer podría tratarse con semanas de ayuno solo, popularizado hace décadas, puede ser solo parcialmente cierta, al menos para algunos tipos de cáncer, pero se espera que sea ineficaz para otros tipos de cáncer. La eficacia del ayuno a largo plazo solo (2 semanas o más) en el tratamiento del cáncer deberá probarse en ensayos clínicos cuidadosamente diseñados en los que se controlen cuidadosamente los efectos secundarios que incluyen desnutrición y posiblemente un sistema inmunitario debilitado y una mayor susceptibilidad a ciertas infecciones. Por el contrario, los datos en animales de múltiples laboratorios indican que la combinación de ciclos de ayuno con quimioterapia es altamente efectiva en la mejora del índice de quimioterapia y tiene un alto potencial de traducción. Una serie de ensayos en curso pronto deberían comenzar a determinar la eficacia del ayuno para mejorar el tratamiento del cáncer en la clínica.
En comparación con los controles alimentados ad libitum, las ratas y ratones mantenidos con una dieta IF presentan menos disfunción y degeneración neuronal, y menos síntomas clínicos en modelos de enfermedad de Alzheimer (EA), enfermedad de Parkinson (EP) y enfermedad de Huntington (HD). Estos modelos incluyen ratones transgénicos que expresan genes humanos mutantes que causan AD de herencia dominante (proteína precursora amiloide y presenilina-1) y demencia del lóbulo frontotemporal (Tau) (Halagappa et al., 2007), PD (\ beta - sinucleína) (Griffioen et al. , 2012) y HD (huntingtina) (Duan et al., 2003), así como modelos basados en neurotoxinas pertinentes a la EA, la EP y la EH (Bruce-Keller et al., 1999; Duan y Mattson, 1999). Los animales con dieta IF también obtienen mejores resultados que los controles alimentados ad libitum después de una lesión aguda que incluye convulsiones epilépticas graves, accidente cerebrovascular y lesiones traumáticas del cerebro y la médula espinal (Arumugam et al., 2010; Bruce-Keller et al., 1999; Plunet et al. al., 2008).
Varios mecanismos celulares interrelacionados contribuyen a los efectos beneficiosos de la IF sobre el sistema nervioso, incluida la reducción de la acumulación de moléculas dañadas por oxidación, la mejora de la bioenergética celular, la mejora de la señalización del factor neurotrófico y la reducción de la inflamación (Mattson, 2012a). Estos últimos mecanismos neuroprotectores están respaldados por estudios que muestran que las dietas IF aumentan los niveles de defensas antioxidantes, factores neurotróficos (BDNF y FGF2) y chaperonas proteicas (HSP-70 y GRP-78), y reducen los niveles de citocinas proinflamatorias (TNF? IL-1 \ beta e IL-6) (Figura 4) (Arumugam et al., 2010). El IF también puede promover la restauración de los circuitos de las células nerviosas dañadas al estimular la formación de sinapsis y la producción de nuevas neuronas a partir de células madre neurales (neurogénesis) (Lee et al., 2002). Curiosamente, aunque es beneficioso en los modelos de la mayoría de las afecciones neurodegenerativas, existe evidencia de que el ayuno puede acelerar la neurodegeneración en algunos modelos de esclerosis lateral amiotrófica hereditaria, tal vez porque las neuronas motoras afectadas en esos modelos no pueden responder de forma adaptativa al estrés moderado impuesto por el ayuno ( Mattson et al., 2007; Pedersen y Mattson, 1999).
El síndrome metabólico (EM), definido como adiposidad abdominal, combinado con resistencia a la insulina, niveles elevados de triglicéridos y / o hipertensión, aumenta considerablemente el riesgo de enfermedad cardiovascular, diabetes, accidente cerebrovascular y EA. Las ratas y los ratones mantenidos en la condición habitual de alimentación ad libitum desarrollan un fenotipo similar a la EM a medida que envejecen. La EM también se puede inducir en animales más jóvenes al alimentarlos con una dieta rica en grasas y azúcares simples (Martin et al., 2010). El IF puede prevenir y revertir todos los aspectos de la EM en roedores: la grasa abdominal, la inflamación y la presión arterial se reducen, la sensibilidad a la insulina aumenta y las capacidades funcionales de los sistemas nervioso, neuromuscular y cardiovascular mejoran (Castello et al., 2010; Wan et al., 2003). La hiperglucemia se mejora con la IF en modelos de diabetes en roedores (Pedersen et al., 1999) y el corazón está protegido contra la lesión isquémica en los modelos de infarto de miocardio (Ahmet et al., 2005). El efecto protector del ayuno contra la lesión renal y hepática isquémica ocurre rápidamente, con los días de ayuno de 1 - 3 que mejoran el resultado funcional y reducen la lesión y la mortalidad del tejido (Mitchell et al., 2010). Seis días en una dieta a la que le falta solo un aminoácido esencial como el triptófano también pueden provocar cambios en el metabolismo y la resistencia al estrés, similares a los causados por el ayuno, que dependen de la quinasa Gcn2 que detecta los aminoácidos (Peng et al., 2012) .
Se observan múltiples cambios hormonales que tipifican la EM en humanos en roedores mantenidos con dietas altas en grasas y azúcar, que incluyen niveles elevados de insulina y leptina y niveles reducidos de adiponectina y ghrelina. Los niveles elevados de leptina suelen reflejar un estado proinflamatorio, mientras que la adiponectina y la grelina pueden suprimir la inflamación y aumentar la sensibilidad a la insulina (Baatar et al., 2011; Yamauchi et al., 2001). La inflamación local en los núcleos hipotalámicos que controlan la ingesta y el gasto de energía puede contribuir a un balance energético positivo sostenido en la EM (Milanski et al., 2012). El ayuno da como resultado una disminución de los niveles de insulina y leptina y una elevación de los niveles de adiponectina y grelina. Al aumentar la sensibilidad a la insulina y la leptina, suprimir la inflamación y estimular la autofagia, el ayuno revierte todas las anomalías principales de la EM en roedores (Singh et al., 2009; Wan et al., 2010). Finalmente, además de sus muchos efectos en las células de todo el cuerpo y el cerebro, la IF puede provocar cambios en la microbiota intestinal que protegen contra la EM (Tremaroli y Backhed, 2012). Naturalmente, el desafío de aplicar intervenciones basadas en el ayuno para tratar la EM en los seres humanos es importante, ya que algunos individuos obesos pueden tener dificultades para seguir la IF durante largos períodos.
La dieta de imitación del ayuno ProLon® es un programa de comidas de 5 días que consta de ingredientes naturales científicamente desarrollados y probados clínicamente que "engañan" al cuerpo humano a un modo de ayuno. La fiebre aftosa es baja en carbohidratos y proteínas y es alta en grasas. La dieta simuladora de ayuno ProLon® promueve una variedad de beneficios saludables, incluida la pérdida de peso y la disminución de la grasa abdominal, todo a la vez que preserva la masa corporal de plomo, mejores niveles de energía, una piel más suave y saludable, así como la salud y el bienestar en general. La fiebre aftosa puede promover la longevidad.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Los datos clínicos y epidemiológicos son consistentes con la capacidad de ayuno para retardar el proceso de envejecimiento y las enfermedades asociadas. Los principales factores implicados en el envejecimiento, cuya generación se ve acelerada por los estilos de vida glotones y ralentizados por la restricción de energía en los seres humanos, incluyen: 1) daño oxidativo a proteínas, ADN y lípidos; 2) inflamación; 3) acumulación de proteínas y orgánulos disfuncionales; y 4) glucosa elevada, insulina e IGF-I, aunque el IGF-1 disminuye con el envejecimiento y su grave deficiencia puede estar asociada con ciertas patologías (Bishop et al., 2010; Fontana y Klein, 2007). Los marcadores séricos de daño oxidativo e inflamación, así como los síntomas clínicos, se reducen durante un período de semanas 2-4 en pacientes con asma mantenidos en una dieta de ayuno en días alternos (Johnson et al., 2007). Del mismo modo, cuando en una dieta de 2 días / semana las mujeres con sobrepeso en riesgo de cáncer de mama mostraron una reducción del estrés oxidativo y la inflamación (Harvie et al., 2011) y los hombres de edad avanzada mostraron reducciones en el peso corporal y la grasa corporal, y mejoraron el estado de ánimo (Teng et al., 2011). Los efectos adicionales del ayuno en células humanas que pueden considerarse como "antienvejecimiento" son la inhibición de la vía mTOR, la estimulación de la autofagia y la cetogénesis (Harvie et al., 2011; Sengupta et al., 2010).
Entre los principales efectos del ayuno relacionados con el envejecimiento y las enfermedades se encuentran los cambios en los niveles de IGF-1, IGFBP1, glucosa e insulina. El ayuno por 3 o más días causa una disminución del 30 o más en la insulina y la glucosa circulantes, así como un rápido descenso en los niveles del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1), el principal factor de crecimiento en los mamíferos, que junto con la insulina está asociada con el envejecimiento acelerado y el cáncer (Fontana et al., 2010). En los seres humanos, cinco días de ayuno causan una disminución de más del 60 en el IGF-1 y un aumento de 5 o superior en una de las principales proteínas inhibidoras de IGF-1: IGFBP1 (Thissen et al., 1994a). Este efecto del ayuno en IGF-1 se debe principalmente a la restricción de proteínas, y en particular a la restricción de aminoácidos esenciales, pero también está respaldado por la restricción de calorías, ya que la disminución de los niveles de insulina durante el ayuno promueve la reducción de IGF-1 (Thissen et al. , 1994a). Notablemente, en humanos, la restricción calórica crónica no conduce a una disminución de IGF-1 a menos que se combine con la restricción de proteínas (Fontana et al., 2008).
El IF se puede lograr con una disminución mínima en la ingesta total de calorías si se considera el período de realimentación en el que los sujetos comen en exceso. Por lo tanto, los ciclos de ayuno proporcionan una estrategia mucho más factible para lograr los efectos beneficiosos de la RC, y posiblemente los efectos más fuertes, sin la carga de la falta de alimentación crónica y algunos de los efectos potencialmente adversos asociados con la pérdida de peso o IMC muy bajos. De hecho, los sujetos con sobrepeso moderado (IMC de 25-30) en su vida posterior pueden tener un riesgo de mortalidad general reducido en comparación con los sujetos de peso normal (Flegal et al., 2013). Aunque estos resultados pueden verse afectados por la presencia de muchas patologías existentes o en desarrollo en el grupo de control de bajo peso, subrayan la necesidad de diferenciar entre individuos jóvenes y ancianos que pueden usar CR o ayuno para reducir el peso o retrasar el envejecimiento. Si bien las intervenciones dietéticas extremas durante la vejez pueden continuar protegiendo de enfermedades relacionadas con la edad, podrían tener efectos perjudiciales sobre el sistema inmunológico y la capacidad de responder a ciertas enfermedades infecciosas, heridas y otros desafíos (Kristan, 2008; Reed et al., 1996). Sin embargo, el IF o PF diseñados para evitar la pérdida de peso y maximizar la nutrición tienen el potencial de tener efectos beneficiosos en enfermedades infecciosas, heridas y otros insultos incluso en las personas de edad más avanzada. La nutrición de los sujetos se puede lograr complementando el IF o el PF con micro y macro estudios para probar el efecto de los regímenes de IF o PF en marcadores de envejecimiento, cáncer, cognición y obesidad en curso (V. Longo y M. Mattson).
El ayuno tiene el potencial para aplicaciones tanto en la prevención del cáncer como en el tratamiento. Aunque no se dispone de datos humanos sobre el efecto de la IF o PF en la prevención del cáncer, su efecto en la reducción de los niveles de IGF-1, insulina y glucosa, y el aumento de IGFBP1 y los niveles corporales de la cetona podrían generar un entorno protector que reduce el daño al ADN y la carcinogénesis, mientras que al mismo tiempo, se crean condiciones hostiles para células tumorales y precancerosas (Figura 5). De hecho, el IGF-1 circulante elevado se asocia con un mayor riesgo de desarrollar ciertos cánceres (Chan et al., 2000; Giovannucci et al., 2000) y las personas con deficiencia grave de IGF-1 causada por la deficiencia del receptor de la hormona del crecimiento, rara vez desarrollan cáncer ( Guevara-Aguirre et al., 2011; Shevah y Laron, 2007; Steuerman et al., 2011). Además, el suero de estos sujetos deficientes en IGF-1 protegió a las células epiteliales humanas del daño del ADN inducido por el estrés oxidativo. Además, una vez que su ADN se dañó, las células tenían más probabilidades de sufrir la muerte celular programada (Guevara-Aguirre et al., 2011). Por lo tanto, el ayuno puede proteger contra el cáncer al reducir el daño celular y al ADN, pero también al aumentar la muerte de las células precancerosas.
En un estudio preliminar de sujetos con 10 con una variedad de tumores malignos, la combinación de quimioterapia con ayuno dio como resultado una disminución en una variedad de efectos secundarios comunes autoinformados causados por la quimioterapia en comparación con los mismos sujetos que recibieron quimioterapia mientras seguían una dieta estándar (Safdie et al., 2009). El efecto del ayuno sobre la toxicidad de la quimioterapia y la progresión del cáncer se está probando en ensayos clínicos en Europa y los EE. UU. (0S-08-9, 0S-10-3).
Nuestra comprensión actual del impacto de la IF en el sistema nervioso y las funciones cognitivas se deduce en gran medida de los estudios en animales (ver más arriba). Faltan estudios de intervención para determinar el impacto del ayuno en la función cerebral y los procesos de enfermedades neurodegenerativas.
Después de 3-4 meses, la RC mejoró la función cognitiva (memoria verbal) en mujeres con sobrepeso (Kretsch et al., 1997) y en sujetos de edad avanzada (Witte et al., 2009). De manera similar, cuando los sujetos con deterioro cognitivo leve se mantuvieron durante 1 mes con una dieta de bajo índice glucémico, exhibieron una memoria visual retardada mejorada, biomarcadores de líquido cefalorraquídeo de A? metabolismo y bioenergética cerebral (Bayer-Carter et al., 2011). Los estudios en los que se miden la función cognitiva, los volúmenes cerebrales regionales, la actividad de la red neuronal y los análisis bioquímicos del líquido cefalorraquídeo en sujetos humanos antes y durante un período prolongado de FI deberían aclarar el impacto de la FI en la estructura y función del cerebro humano.
En los seres humanos, una de las mejores demostraciones de los efectos beneficiosos del ayuno prolongado de una a tres semanas es el tratamiento de la artritis reumatoide (AR). De acuerdo con los resultados en roedores, hay pocas dudas de que durante el período de ayuno tanto la inflamación como el dolor se reducen en los pacientes con AR (Muller et al., 3). Sin embargo, después de que se reanuda la dieta normal, la inflamación regresa a menos que el período de ayuno sea seguido por una dieta vegetariana (Kjeldsen-Kragh et al., 2001), una terapia combinada que tiene efectos beneficiosos que duran dos años o más (Kjeldsen-Kragh et al., 1991). al., 1994). La validez de este enfoque está respaldada por cuatro estudios controlados de manera diferente, incluidos dos ensayos aleatorizados (Muller et al., 2001). Por tanto, el ayuno combinado con una dieta vegetariana y posiblemente con otras dietas modificadas proporciona efectos beneficiosos en el tratamiento de la AR. El día alterno IF también resultó en reducciones significativas en el TNF sérico? y ceramidas en pacientes con asma durante un período de 2 meses (Johnson et al., 2007). El último estudio mostró además que los marcadores de estrés oxidativo a menudo asociados con la inflamación (oxidación de proteínas y lípidos) se redujeron significativamente en respuesta a la IF. Por lo tanto, para muchos pacientes capaces y dispuestos a soportar un ayuno prolongado y modificar permanentemente su dieta, los ciclos de ayuno tendrían el potencial no solo de aumentar sino también de reemplazar los tratamientos médicos existentes.
También se ha documentado que solo el agua y otras formas de ayuno a largo plazo tienen efectos potentes en la hipertensión. Un promedio de 13 de agua en ayunas solo resultó en el logro de una presión arterial sistólica (PA) por debajo de 120 en 82% de sujetos con hipertensión límite con una reducción media de 20 mm Hg en la PA (Goldhamer et al., 2002). La PA permaneció significativamente más baja en comparación con la línea de base, incluso después de que los sujetos reanudaron la dieta normal durante un promedio de días de 6 (Goldhamer et al., 2002). Un pequeño estudio piloto de pacientes con hipertensión (140 mm y por encima de la PA sistólica) también mostró que los días de ayuno 10 – 11 causaron una disminución de 37 – 60 mm en la PA sistólica (Goldhamer et al., 2001). Estos estudios preliminares son prometedores, pero subrayan la necesidad de estudios clínicos controlados y aleatorizados de mayor tamaño que se centren en estrategias de ayuno periódicas que sean factibles para una gran parte de la población.
Tanto para la hipertensión como para la AR será importante desarrollar dietas que imiten la PF que sean tan efectivas como los regímenes de ayuno descritos anteriormente, pero que también sean tolerables por la gran mayoría de los pacientes.
El ayuno periódico puede revertir múltiples características del síndrome metabólico en los seres humanos: aumenta la sensibilidad a la insulina, estimula la lipólisis y reduce la presión arterial. La grasa corporal y la presión arterial se redujeron y el metabolismo de la glucosa mejoró en sujetos obesos en respuesta a un ayuno modificado en días alternos (Klempel et al., 2013; Varady et al., 2009). Los sujetos con sobrepeso se mantuvieron durante 6 meses en una dieta IF dos veces por semana en la que consumieron solo calorías 500-600 en los días de ayuno, perdieron grasa abdominal, mostraron una mejor sensibilidad a la insulina y redujeron la presión arterial (Harvie et al., 2011). Tres semanas de ayuno en días alternos dieron como resultado reducciones en la grasa corporal y los niveles de insulina en hombres y mujeres con peso normal (Heilbronn et al., 2005) y el ayuno con Ramadan (comidas 2 / día separadas por aproximadamente 12 horas) en sujetos con EM resultó en disminución ingesta diaria de energía, disminución de los niveles de glucosa en plasma y aumento de la sensibilidad a la insulina (Shariatpanahi et al., 2008). Los sujetos sometidos a angiografía coronaria que informaron que en ayunas exhibían regularmente una menor prevalencia de diabetes en comparación con los no más rápidos (Horne et al., 2012). También se observaron efectos de IF contra el síndrome metabólico en hombres jóvenes sanos (IMC de 25) después de 15 días de ayuno en días alternos: sus tasas de captación de glucosa en todo el cuerpo aumentaron significativamente, los niveles de cuerpos de cetonas en plasma y adiponectina se elevaron, todo lo cual ocurrió sin una disminución significativa en el peso corporal (Halberg et al., 2005). Los últimos hallazgos son similares a los datos de estudios en animales que muestran que la IF puede mejorar el metabolismo de la glucosa incluso con poco o ningún cambio de peso (Anson et al., 2003). Será importante determinar si los periodos de ayuno más prolongados que promueven un cambio robusto a una descomposición de la grasa y al metabolismo basado en el cuerpo de la cetona pueden causar efectos más duraderos y más potentes.
Sobre la base de la evidencia existente de estudios en animales y humanos descritos, llegamos a la conclusión de que existe un gran potencial para los estilos de vida que incorporan el ayuno periódico durante la vida adulta para promover una salud óptima y reducir el riesgo de muchas enfermedades crónicas, especialmente para aquellos con sobrepeso y sedentarios. Los estudios en animales han documentado los efectos sólidos y replicables del ayuno en los indicadores de salud, incluida una mayor sensibilidad a la insulina y niveles reducidos de presión arterial, grasa corporal, IGF-I, insulina, glucosa, lípidos aterogénicos e inflamación. Los regímenes de ayuno pueden mejorar los procesos de la enfermedad y mejorar el resultado funcional en modelos animales de trastornos que incluyen infarto de miocardio, diabetes, accidente cerebrovascular, EA y EP. Un mecanismo general de acción del ayuno es que desencadena respuestas adaptativas al estrés celular, lo que resulta en una mayor capacidad para enfrentar el estrés más grave y contrarrestar los procesos de la enfermedad. Además, al proteger las células del daño del ADN, al suprimir el crecimiento celular y mejorar la apoptosis de las células dañadas, el ayuno podría retardar y / o prevenir la formación y el crecimiento de los cánceres.
Sin embargo, no se han realizado estudios de regímenes de ayuno en niños, individuos muy viejos y con bajo peso, y es posible que el IF y el PF sean perjudiciales para estas poblaciones. Los períodos de ayuno que duran más que las horas de 24 y en particular los que duran 3 o más días deben realizarse bajo la supervisión de un médico y preferiblemente en una clínica. En los estudios de investigación en seres humanos y en los planes de tratamiento médico, se deben buscar enfoques basados en la IF y PF para combatir las epidemias actuales de sobrepeso, diabetes y enfermedades relacionadas. Varias variaciones de posibles 'prescripciones de ayuno' que se han adoptado para sujetos con sobrepeso giran en torno al tema común de abstenerse de alimentos y bebidas calóricas por lo menos 12 - 24 horas en uno o más días cada semana o mes, dependiendo de la duración, combinados Con ejercicio regular. Para aquellos que tienen sobrepeso, los médicos pueden pedir a sus pacientes que elijan una intervención basada en el ayuno que creen que podrían cumplir en función de sus horarios diarios y semanales. Los ejemplos incluyen la dieta '5: 2' IF (Harvie et al., 2011), la dieta de ayuno modificada en días alternos (Johnson et al., 2007; Varady et al., 2009), un día rápido o bajo en 4-5 pero el ayuno de alto nivel de nutrición imita las dietas una vez cada 1 – 3 meses, seguido de la omisión de una comida importante todos los días si es necesario (V. Longo, ensayo clínico en curso). Una de las preocupaciones con las dietas alternativas desequilibradas, como aquellas en las que solo se observa una ingesta baja de calorías durante los días de la semana 2, son los efectos potenciales sobre el ritmo circadiano y los sistemas endocrino y gastrointestinal, que se sabe que están influenciados por los hábitos alimenticios. Durante las primeras semanas de implementación del régimen de ayuno de 4 - 6, un médico o dietista registrado debe estar en contacto regular con el paciente para monitorear su progreso y brindar asesoramiento y supervisión.
Los regímenes de ayuno también podrían adaptarse a enfermedades específicas como terapias independientes o complementarias. Los resultados de los ensayos iniciales de IF (días de ayuno 2 por semana o días alternos) en sujetos humanos sugieren que hay un período de transición crítico de 3 - 6 semanas durante las cuales el cerebro y el cuerpo se adaptan al nuevo patrón de alimentación y mejora el estado de ánimo (Harvie et al., 2011; Johnson et al., 2007). Aunque es especulativo, es probable que durante el último período de transición la neuroquímica cerebral cambie, de modo que se supere la "adicción" al consumo regular de alimentos a lo largo del día. En particular, es probable que los diversos enfoques de ayuno tengan una eficacia limitada, particularmente en el envejecimiento y las condiciones distintas de la obesidad, a menos que se combinen con dietas como la ingesta moderada de calorías y, principalmente, dietas bajas en proteínas de origen vegetal u Okinawa (0.8 g proteína / Kg de peso corporal ), constantemente asociado con la salud y la longevidad.
En el futuro, será importante combinar datos epidemiológicos, estudios de poblaciones longevas y sus dietas, resultados de organismos modelo que conecten componentes dietéticos específicos con factores pro envejecimiento y pro enfermedad, con datos de estudios sobre regímenes de ayuno en humanos. , para diseñar grandes estudios clínicos que integren ayuno con dietas reconocidas como protectoras y placenteras. Una mejor comprensión de los mecanismos moleculares por los cuales el ayuno afecta a diversos tipos de células y sistemas de órganos debería conducir al desarrollo de nuevas intervenciones profilácticas y terapéuticas para una amplia gama de trastornos.
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La forma editada final publicada del estudio de investigación mencionado anteriormente se puso a disposición en el Manuscrito del autor de acceso público de NIH en PMC febrero 4, 2015. El alcance de nuestra información se limita a la quiropráctica, problemas de salud de la columna y temas de medicina funcional. Para seguir discutiendo el tema, no dude en preguntar al Dr. Alex Jimenez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .
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