En comparación con otros problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), las enfermedades neurodegenerativas crónicas pueden ser mucho más complicadas. Principalmente, debido a que la función mitocondrial comprometida se ha demostrado en muchas enfermedades neurodegenerativas, los problemas resultantes en las fuentes de energía no son tan graves como el colapso energético en el accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, si la excitotoxicidad contribuye a la neurodegeneración, se debe suponer un momento diferente de excitotoxicidad crónica. En el siguiente artículo, describiremos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. Discutiremos específicamente eso en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación.
Índice del contenido
La esclerosis lateral amiotrófica (ELA) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con la degeneración de las neuronas motoras que finalmente determina la duración del problema de salud. La ELA se considera fatal varios años después de que comienza. Se presume que la excitotoxicidad del L-glutamato juega un papel en la muerte de la neurona motora en la ELA porque las células demuestran niveles aumentados de receptores AMPA permeables al calcio y niveles bajos de proteínas de unión al calcio. En comparación con la utilización de AMPA y kainato, y L-HCA, en la médula espinal de ratas, el tratamiento con neuronas motoras libres de NMDA sugiere que la excitotoxicidad por NMDA en realidad puede no desempeñar un papel fundamental en la ELA. Sin embargo, la excitotoxicidad mediada por el receptor NMDA en neuronas motoras se demostró en cultivos de cortes organotípicos de embriones de pollo. Los estudios de investigación electrofisiológica sugirieron que la hiperexcitabilidad transitoria de los nervios motores en la fase presintomática de ALS en ratones transgénicos para la mutación G93A de SOD1 humano está asociada con ALS hereditaria. Además, se registró hiperexcitabilidad cortical en pacientes familiares y esporádicos de ELA con aparición de síntomas en portadores familiares de mutación de ELA. Además, el único fármaco y / o medicamento aprobado utilizado para la ELA, que aumenta la supervivencia de 2 a 3 meses, actúa como un inhibidor de los receptores de NMDA y kainato junto con la actividad EAAT de regulación rápida en los sinaptosomas, según varios estudios de investigación.
En las médulas espinales autopsiadas de pacientes con ELA, varios grupos demostraron una disminución en EAAT2 y no en la expresión de la proteína EAAT1 en la materia gris de las regiones con pérdida considerable de neuronas motoras. Además, tanto la absorción de L-glutamato como la inmunoreactividad de EAAT2, como se demostró mediante transferencia Western, se demostró que disminuyeron cuantitativamente en el tejido postmortem de pacientes con ELA, particularmente en la médula espinal, el tejido que se ve más comúnmente afectado por el problema de salud. Además, se ha demostrado que, como posible efecto de la regulación negativa de EAAT2, las cantidades de L-glutamato aumentan en el LCR en pacientes con ELA. Sin embargo, esta medida de resultado no pudo ser replicada por otros estudios de investigación.
La regulación a la baja de EAAT2 en ELA humana se demuestra en varios modelos animales de ELA, incluidos ratones transgénicos que expresan SOD1 humana que contiene la mutación G93A que causa ELA hereditaria o ratas transgénicas que expresan la misma mutación. Sorprendentemente, "mientras que Bendotti demostró una disminución tardía en la expresión de EAAT2 en el momento en que los ratones ya se habían vuelto sintomáticos", los estudios de investigación demostraron fluctuaciones en la expresión de EAAT2 en la etapa presintomática. El antibiótico de \ beta - lactama ceftriaxona (Cef) promueve la producción de EAAT2 en cortes de médula espinal murina en cultivo y en cocultivos de neuronas / astrocitos. Además, causó la expresión de EAAT2 en la médula espinal de ratones G93A mSOD1 Tg de tipo salvaje y mutante, lo que se ha asociado con una disminución en la pérdida de neuronas motoras, reducción de peso y otros síntomas similares a la ELA, así como un aumento en la supervivencia. , compatible con la hipótesis de que la pérdida de EAAT2 contribuye a la excitotoxicidad crónica en este modelo de ratón. Recientemente, se había demostrado una disminución significativa en la inmunorreactividad de EAAT2 en un modelo de corteza separado para ALS, ratas que expresan la proteína de unión al ADN TAR mutante inductora de ALS 43 solo en astrocitos. Sorprendentemente, los estudios de investigación demostraron que cuando se miden mediante microdiálisis, las concentraciones extracelulares de L-glutamato y L-aspartato aumentan mientras que la capacidad de aclaramiento de L-glutamato disminuye en la corteza cerebral de los ratones Tg G93A mSOD1; sin embargo, esta región no muestra una clara patología ni regulación a la baja de EAAT1 cuando se evalúa.
En conjunto, estos estudios de investigación respaldan la opinión de que existe una regulación negativa de EAAT2 tanto en pacientes humanos con ELA como en modelos animales de ELA. Sin embargo, aunque algunos estudios de investigación en animales sugieren que la regulación negativa de EAAT2 ocurre antes de la pérdida de neuronas motoras, otros son compatibles con la hipótesis de que la regulación negativa de EAAT2, cuya expresión astroglial está asociada con la existencia de neuronas, es una consecuencia de la neurodegeneración en enfermedades neurológicas .
Además, los EAAT disminuyen el L-glutamato extracelular, el L-glutamato cerebral extracelular está regulado positivamente en una variedad de regiones del cerebro a partir del sistema antiportador de cistina / glutamato x? C. Se demostró que XCT, una subunidad particular del programa x? C, se regula de manera diferencial y se mantiene en modelos de ratón de ELA. Los estudios de investigación demostraron que la captación de cistina marcada radiactivamente se incrementó en cortes de médula espinal de ratones G93A mSOD1 Tg presintomáticos a la edad de 70 días, pero no en 55 o 100 días y no en ratones sintomáticos de 130 días de edad, lo que también determinó que la regulación ascendente de la captación de cistina en el día 70 se debió a la actividad del sistema x? c utilizando el inhibidor del sistema x? c sulfasalazina (SSZ). Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los EAAT también pueden transportar cistina. Por lo tanto, como no se demostró evidencia sobre la sensibilidad a SSZ de las captaciones de cistina durante los días 100 y 130, la captación diferencial de cistina demostrada en este estudio de investigación en edades más avanzadas podría ser el resultado de una disminución de la acción de EAAT. En comparación, los estudios de investigación con rtPCR demostraron un fuerte crecimiento en los niveles de ARNm de xCT en ratones G37R mSOD1 Tg al comienzo de los síntomas, que se ha incrementado aún más a medida que los síntomas mejoraron. Además, se demostró que xCT se demostró principalmente en células microgliales de la médula espinal. La microglía reveló una regulación positiva del ARNm de xCT en la etapa presintomática. En conjunto, estas medidas de resultado sugieren que el sistema x? C está regulado positivamente en modelos animales de ELA. Sin embargo, faltan pruebas sobre si esto es cierto para los casos humanos de ELA. Sin embargo, estudios de investigación posteriores revelaron que los niveles de ARNm de CD68, un marcador de activación microglial, se asociaron con la expresión de ARNm de xCT en el tejido de la médula espinal post mórtem de individuos con ELA, lo que demuestra que la neuroinflamación en humanos también se asocia en última instancia con la regulación positiva de xCT.
Más allá de la desregulación de los niveles de L-glutamato y L-aspartato por regulación a la baja de EAAT o regulación por aumento del sistema x? C, también se ha sugerido que las vías que regulan y mantienen indirectamente la neurotransmisión glutamatérgica participan en la degeneración de la neurona motora en la ELA. Se ha demostrado que los niveles de D-serina aumentan considerablemente en la médula espinal de los ratones Tg G93A mSOD1. Comenzando con el inicio de la enfermedad y continuando durante el curso de esta fase sintomática, la D-serina aumenta la excitotoxicidad de NMDA en las neuronas motoras. La regulación al alza de la D-serina en la médula espinal fue duplicada por otros estudios de investigación. Se ha demostrado que la regulación a la baja de esta enzima DAO metabolizadora de D-serina en el tracto reticuloespinal es el mecanismo principal para la regulación al alza de D-serina en la médula espinal en ratones con ELA. Además, la inactivación genética de DAO en ratones se ha asociado con la degeneración de las neuronas motoras y una deficiencia en la enzima generadora de D-serina serina racemasa prolongó la supervivencia en ratones G93A mSOD1 Tg aunque aceleró el inicio de la enfermedad neurodegenerativa. Se ha demostrado que una mutación heterocigótica de DAO está separada del fenotipo de ELA en una gran familia con ELA hereditaria. Sin embargo, esta sigue siendo la única familia determinada en la que una mutación DAO está asociada con ALS.
Con respecto al otro coagonista de aminoácidos del receptor NMDA, la glicina, un grupo demostró un aumento en los niveles de LCR en pacientes con ELA, sin embargo, otros estudios de investigación no pudieron replicarlo. Varios estudios de investigación también determinaron que los niveles de KYNA están regulados al alza en el LCR de pacientes con ELA bulbar, así como en aquellos con ELA en etapa terminal. Independientemente, se reveló que los niveles de triptófano y KYN aumentan en el LCR de los pacientes con ELA en comparación con los controles. Además, se demostró que IDO se expresa en neuronas y microglia de la médula espinal de pacientes con ELA, lo que indica que la activación microglial puede aumentar la conversión de triptófano en ELA en KYN, entre otros.
La evidencia multicapa sugiere que el aumento de la neurotransmisión glutamatérgica está dentro de la ELA y, en última instancia, puede causar neurodegeneración en enfermedades neurodegenerativas, como se muestra en la Figura 3. Se documentó repetidamente la regulación a la baja de EAAT2 en astrocitos y la regulación al alza del pronóstico del programa x? En el contexto de activación microglial. Los receptores de NMDA por D-serina también pueden desempeñar un papel en la desregulación. Además, la vía quinurenina parece desencadenarse en la ELA.
En muchos estudios de investigación, la evidencia y las medidas de resultado han demostrado que la excitotoxicidad crónica puede estar asociada con una variedad de enfermedades neurodegenerativas, incluidas AD, HD y ALS, que finalmente causan neurodegeneración y una variedad de síntomas asociados con los problemas de salud. El propósito del siguiente artículo es describir lo que puede causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. Discutiremos esto en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD). - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
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En el artículo anterior, describimos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. También discutimos que en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .
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Referencias
El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y la resistencia.
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