El L-glutamato es uno de los principales neurotransmisores excitadores en el cerebro humano y desempeña un papel esencial en prácticamente todas las actividades del sistema nervioso. En el siguiente artículo, discutiremos los principios generales de la señalización de L-glutamato en el cerebro. Luego, demostraremos este esquema describiendo los diferentes grupos de glutamato extracelular, incluyendo el sináptico, el perisináptico y el extrasináptico, que resultan de fuentes vesiculares y no vesiculares o receptores de glutamato localizados anormalmente fuera de las sinapsis, así como también discutiremos sus posibles efectos fisiológicos. funciona en el cerebro humano.
Índice del contenido
Según estudios de investigación, el cerebro humano tiene alrededor de 6 a 7 µmol / g de peso húmedo de L-glutamato. El L-glutamato, junto con la glutamina, es uno de los aminoácidos libres más abundantes en el sistema nervioso central (SNC). Hace más de cinco décadas, varios estudios de investigación demostraron que el L-glutamato tiene una respuesta excitadora en las células nerviosas. Desde entonces, su papel como neurotransmisor excitador así como su metabolismo cerebral ha sido evaluado en numerosos estudios de investigación.
El L-glutamato se encuentra comúnmente en las vesículas sinápticas en la terminal presináptica a través del proceso de los transportadores vesiculares de glutamato. Además, varios de los L-glutamato en las vesículas pueden desarrollarse por una aspartato aminotransferasa asociada a vesículas a partir de 2-oxoglutarato utilizando L-aspartato como donante de grupos amino. Durante la despolarización de la membrana presináptica, el L-glutamato se libera en la hendidura sináptica y se conecta a los receptores ionotrópicos de glutamato, conocidos como iGluR, en la membrana postsináptica, como se muestra en la Figura 1. Según los estudios de investigación, los iGluR se caracterizan como ligando- canales iónicos regulados que incluyen receptores de los tipos del ácido \ beta - amino - 3 - hidroxi - 5 - metil - 4 - isoxazol propiónico (AMPA), cainato y ácido N - metil - D - aspártico (NMDA). Mientras que los receptores AMPA y kainato regulan y mantienen principalmente la entrada de sodio, los receptores NMDA en realidad tienen una alta conductividad de calcio. Además, la activación de los receptores NMDA juega un papel fundamental en la plasticidad sináptica y el aprendizaje. A diferencia de los otros iGluR, la actividad de los receptores de NMDA está finalmente restringida por un bloqueo de Mg + 2 en el potencial de membrana regular, sin embargo, el canal iónico se desbloquea inmediatamente por la despolarización de la membrana que elimina el Mg + 2 del poro. Además, los receptores NMDA son tetrámeros que tienen dos subunidades NR1 y dos subunidades NR2 o NR3, según varios estudios de investigación.
Además de los iGluR, también hay ocho isoformas de receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) que pertenecen a la familia de los receptores acoplados a la proteína G, donde no desarrollan canales iónicos sino que señalizan a través de una variedad de sistemas de segundo mensajero. La despolarización asociada a L-glutamato provoca un potencial excitador postsináptico que facilita el desarrollo de un potencial de acción en el cerro del axón. La sinapsis glutamatérgica se activa mediante procesos astrocíticos que demuestran altos niveles de transportadores de aminoácidos excitadores (EAAT). Hay cinco EAAT diferentes, EAAT1 a 5, de los cuales EAAT1 y 2 son los EAAT astrocíticos primarios, mientras que EAAT3 muestra una expresión predominantemente neuronal. Aproximadamente el 90 por ciento del transporte de L-glutamato está regulado y mantenido por EAAT2 como GLT-1 en modelos de roedores. Estos transportadores luego co-transportan moléculas 2 o 3 de Na + y un protón con cada molécula de L-glutamato o L-aspartato junto con el contratransporte de un ion K +. Por lo tanto, al utilizar el gradiente electroquímico de estos iones a través de la membrana plasmática como fuente de energía, los transportadores pueden acumular L-glutamato y L-aspartato en forma segura y efectiva en las células contra sus gradientes repentinos de concentración intracelular a extracelular. Esto permite que el cerebro controle una concentración muy baja de L-glutamato extracelular en el rango micromolar bajo. En general, se cree que el L-glutamato absorbido por los astrocitos se convierte en glutamina por la enzima glutamina sintetasa, luego la glutamina se libera, las neuronas lo absorben y se convierte en L-glutamato, donde finalmente se utiliza nuevamente para la neurotransmisión.
Aparte del papel esencial del L-glutamato como el neurotransmisor excitador primario liberado de las presinapsis glutamatérgicas, como se mencionó anteriormente, se ha hecho evidente que los receptores de L-glutamato fuera de la hendidura sináptica también juegan un papel esencial en la fisiología del cerebro. En el cerebelo, se demostró mediante la evaluación de las corrientes mediadas por el receptor de AMPA en la glía de Bergmann que las concentraciones de L-glutamato liberadas sinápticamente pueden alcanzar concentraciones extrasinápticas de hasta 190 µM, mientras que las concentraciones en la hendidura sináptica pueden superar 1 mM. Además, se ha demostrado que varios mGluR muestran una localización diferente en las proximidades de la densidad postsináptica, lo que les permitiría reconocer inmediatamente el L-glutamato que escapa de la hendidura sináptica, como se muestra en la Figura 1. Sin embargo, los estudios de investigación actuales han demostrado que los iGluR, especialmente del tipo NMDA, también se encuentran en regiones extrasinápticas en la membrana celular neuronal. Utilizando microscopía óptica y electrónica, otros estudios de investigación también demostraron que los receptores NMDA extrasinápticos se reúnen en diferentes regiones de estrecho contacto en el eje dendrítico con axones, terminales de axones o procesos astrocíticos. Se estimó que la proporción de receptores NMDA extrasinápticos era tan alta como el 36 por ciento del conjunto de receptores NMDA dendríticos en cortes de hipocampo de rata. Aunque los receptores NMDA extrasinápticos se asociaron con proteínas de andamiaje similares a los receptores NMDA sinápticos, un estudio de investigación in vitro sugirió que los receptores NMDA extrasinápticos y sinápticos pueden, en última instancia, activar diferentes vías de señalización aguas abajo con una variedad de resultados, incluida la supresión de la actividad CREB por el receptor NMDA extrasináptico. activación así como activación por receptores NMDA sinápticos. Además, los receptores de NMDA localizados extrasinápticamente en los ejes dendríticos conectan el L-glutamato extrasináptico y regulan y mantienen el influjo de Ca2 + durante la eliminación del bloqueo de Mg + 2 mediante la despolarización de las dendritas durante el retroceso de los potenciales de acción. Los estudios de investigación demostraron que la liberación de L-glutamato de los astrocitos puede activar corrientes de entrada lentas a través de receptores NMDAR extrasinápticos en las neuronas CA1 que, en última instancia, también pueden sincronizarse. Los mecanismos a través de los cuales las células gliales liberan L-glutamato, así como la forma en que se controlan las concentraciones de L-glutamato extrasinápticas, son vitales para comprender cómo se controla la actividad de los receptores NMDA extrasinápticos.
Se han sugerido diferentes mecanismos a través de los cuales los astrocitos pueden liberar L-glutamato, incluyendo liberación vesicular de L-glutamato y liberación no vesicular a través de canales aniónicos, así como hemicanales de conexina y liberación a través del sistema antiportador de cistina / glutamato x? C. Varios estudios de investigación sugieren fuertemente que la liberación vesicular de los astrocitos juega un papel menor porque la liberación de L-glutamato asociada a Ca + 2 todavía estaba presente en los astrocitos creados a partir de ratones SNARE negativos dominantes donde la liberación vesicular puede ser bloqueada por la abstinencia de doxiciclina. El sistema x? C es un antiportador de cistina / glutamato que se caracteriza por ser transportadores de aminoácidos heterodiméricos, constituidos por xCT como subunidad específica y 4F2hc como cadena pesada promiscua. Este transportador se demuestra en el cerebro, especialmente en las células astrogliales y microgliales, como se muestra en la Figura 1. El hecho de que los niveles de L-glutamato extrasináptico en diferentes regiones del cerebro humano están regulados a la baja en aproximadamente un 60 a 70 por ciento en ratones knock out xCT , los estudios de investigación demostraron que el sistema x? c libera L-glutamato en el espacio extrasináptico y sugiere que este transportador es esencial en la regulación de los niveles de L-glutamato extrasináptico. Esto está respaldado además por la observación de que cuando se mide mediante microdiálisis in vivo, el aumento de L-glutamato extrasináptico desarrollado por inhibidores de EAAT se neutraliza bloqueando el sistema x? C mientras que el bloqueo de la liberación de L-glutamato vesicular neuronal es ineficaz. Aún se requieren más estudios de investigación.
En conjunto, las neurotransmisiones glutamatérgicas no se producen simplemente a través de las sinapsis excitatorias clásicas, sino también a través de receptores extrasinápticos de L-glutamato, como se muestra en la Figura 1. Finalmente, los niveles de L-glutamato extrasináptico están determinados, al menos parcialmente, por la liberación glial de L-glutamato no vesicular, como también se muestra en la Figura 1. Sin embargo, la regulación de los niveles de L-glutamato extrasináptico, así como su dinámica espacio-temporal y su efecto sobre la función neuronal, la neurodegeneración y el comportamiento, están lejos de ser completamente entendidos por investigadores, profesionales de la salud y pacientes.
El glutamato, junto con el aspartato, es uno de los principales neurotransmisores excitadores del cerebro humano. Aunque juega un papel fundamental en la estructura y función general del sistema nervioso, las cantidades excesivas de glutamato pueden causar excitotoxicidad, lo que puede conducir a una variedad de problemas de salud, como la enfermedad de Alzheimer y otros tipos de enfermedades neurológicas. El siguiente artículo describe el papel del glutamato en el cerebro humano. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
El L-glutamato es uno de los principales neurotransmisores excitadores en el cerebro humano y desempeña un papel esencial en prácticamente todas las actividades del sistema nervioso. En el artículo anterior, discutimos los principios generales de la señalización de L-glutamato en el cerebro. Luego, demostramos este esquema al describir los diferentes grupos de glutamato extracelular, incluidos los sinápticos, los perisinápticos y los extrasinápticos, que resultan de fuentes vesiculares y no vesiculares o receptores de glutamato localizados anormalmente fuera de las sinapsis, así como también discutimos sus posibles funciones fisiológicas. en el cerebro humano El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Utilizamos protocolos funcionales de salud para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .
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Referencias
El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y la resistencia.
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