Ayuno Y Cáncer: Mecanismos Moleculares Y Aplicación Clínica

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino y Valter D. Longo

Resumen | La vulnerabilidad de las células cancerosas a la privación de nutrientes y su dependencia de metabolitos específicos son distintivos emergentes del cáncer. Las dietas en ayunas o que imitan al ayuno (FMD, por sus siglas en inglés) conducen a amplias alteraciones en los factores de crecimiento y en los niveles de metabolitos, generando entornos que pueden reducir la capacidad de las células cancerosas para adaptarse y sobrevivir y, por lo tanto, mejorar los efectos de las terapias contra el cáncer. Además, el ayuno o la fiebre aftosa aumentan la resistencia a la quimioterapia en células normales pero no en las cancerosas y promueven la regeneración en tejidos normales, lo que podría ayudar a prevenir los efectos secundarios perjudiciales y potencialmente mortales de los tratamientos. Si bien los pacientes apenas toleran el ayuno, los estudios clínicos y en animales muestran que los ciclos de la fiebre aftosa baja en calorías son factibles y, en general, seguros. Varios ensayos clínicos que evalúan el efecto del ayuno o la fiebre aftosa en los eventos adversos emergentes del tratamiento y en los resultados de eficacia están en curso. Proponemos que la combinación de fiebre aftosa con quimioterapia, inmunoterapia u otros tratamientos representa una estrategia potencialmente prometedora para aumentar la eficacia del tratamiento, prevenir la adquisición de resistencia y reducir los efectos secundarios.

Los factores relacionados con la dieta y el estilo de vida son determinantes clave del riesgo de desarrollar células cancerosas, con ciertos tipos de cáncer que dependen más de los hábitos alimenticios que otros 1 – 9. De acuerdo con esta noción, se estima que la obesidad representa el 14% al 20% de toda la mortalidad relacionada con el cáncer en los Estados Unidos7, lo que lleva a pautas sobre nutrición y actividad física para reducir el riesgo de desarrollar cáncer6. Además, dada la propensión emergente de las células cancerosas, pero no de los tejidos normales, a desobedecer las señales anti-crecimiento (debido a mutaciones oncogénicas) 10 y su incapacidad para adaptarse adecuadamente a las condiciones de ayuno 11,12, existe un creciente interés en la posibilidad de que ciertas calorías las dietas limitadas también podrían convertirse en una parte integral de la prevención del cáncer y, quizás, del tratamiento del cáncer como un medio para aumentar la eficacia y la tolerabilidad de los agentes anticancerígenos 11-13.

Aunque en la última década hemos sido testigos de cambios sin precedentes y avances notables en el tratamiento del cáncer14,15, sigue existiendo una necesidad crucial de enfoques más efectivos y, posiblemente, curativos para los tumores, pero también, y de igual importancia, estrategias para reducir el lado efectos de los tratamientos contra el cáncer15,16. El tema de los eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) es uno de los principales obstáculos en oncología médica15,16. De hecho, muchos pacientes con cáncer experimentan efectos secundarios agudos o a largo plazo de los tratamientos contra el cáncer, que pueden requerir hospitalización y tratamientos agresivos (como antibióticos, factores de crecimiento hematopoyético y transfusiones de sangre) y afectan profundamente su calidad de vida (por ejemplo, inducida por quimioterapia). neuropatía periférica) 16. Por lo tanto, se garantiza y se anticipa que las estrategias efectivas de mitigación de toxicidad tengan un gran impacto médico, social y económico15,16.

El ayuno obliga a las células sanas a ingresar en una división lenta y en un modo altamente protegido que las protege contra las lesiones tóxicas derivadas de los fármacos anticancerosos y al mismo tiempo sensibiliza los diferentes tipos de células cancerosas a estas terapias11,12,17. Este descubrimiento implica que una sola intervención dietética podría potencialmente ayudar a abordar aspectos diferentes e igualmente importantes de la terapia del cáncer.

En este artículo de Opinión, analizamos los fundamentos biológicos del uso de dietas en ayunas o que imitan el ayuno (FMD, por sus siglas en inglés) para combatir los TEAE, pero también para prevenir y tratar el cáncer. También ilustramos las advertencias de este enfoque experimental 18,19 y los estudios clínicos publicados y en curso en los que se ha aplicado el ayuno o la fiebre aftosa a pacientes con cáncer.

Respuesta al ayuno sistémico y celular

El ayuno conduce a cambios en la actividad de muchas vías metabólicas asociadas con el cambio a un modo capaz de generar energía y metabolitos utilizando fuentes de carbono liberadas principalmente del tejido adiposo y en parte del músculo. Los cambios en los niveles de hormonas y metabolitos circulantes se traducen en una reducción en la división celular y actividad metabólica de las células normales y, en última instancia, protegerlos de los insultos quimioterapéuticos 11,12. Las células cancerosas, al desobedecer las órdenes contra el crecimiento dictadas por estas condiciones de inanición, pueden tener la respuesta opuesta a las células normales y, por lo tanto, sensibilizarse con la quimioterapia y otras terapias contra el cáncer.

Respuesta sistémica al ayuno

La respuesta al ayuno está orquestada en parte por los niveles circulantes de glucosa, insulina, glucagón, hormona del crecimiento (GH), IGF1, glucocorticoides y adrenalina. Durante una fase inicial posterior a la absorción, que suele durar 6-24hours, los niveles de insulina comienzan a disminuir y los niveles de glucagón aumentan, lo que promueve la descomposición de las reservas de glucógeno hepático (que se agotan después de aproximadamente 24hours) y la consiguiente liberación de glucosa para obtener energía.

El glucagón y los niveles bajos de insulina también estimulan la descomposición de los triglicéridos (que se almacenan principalmente en el tejido adiposo) en glicerol y ácidos grasos libres. Durante el ayuno, la mayoría de los tejidos utilizan ácidos grasos para obtener energía, mientras que el cerebro depende de la glucosa y de los cuerpos cetónicos producidos por los hepatocitos (los cuerpos cetónicos se pueden producir a partir de acetil-CoA generada a partir de la \ alpha - oxidación de ácidos grasos o de aminoácidos cetogénicos). En la fase cetogénica del ayuno, los cuerpos cetónicos alcanzan concentraciones en el rango milimolar, por lo general comenzando después de 2 a 3 días desde el comienzo del ayuno. Junto con el glicerol y los aminoácidos derivados de la grasa, los cuerpos cetónicos alimentan la gluconeogénesis, que mantiene los niveles de glucosa en una concentración de aproximadamente 4 mM (70 mg por dl), que es utilizada principalmente por el cerebro.

Los glucocorticoides y la adrenalina también contribuyen a dirigir las adaptaciones metabólicas al ayuno, ayudando a mantener los niveles de azúcar en la sangre y estimulando la lipólisis 20,21. En particular, aunque el ayuno puede aumentar al menos temporalmente los niveles de GH (para aumentar la gluconeogénesis y la lipólisis y disminuir la captación periférica de glucosa), el ayuno reduce los niveles de IGF1. Además, en condiciones de ayuno, la actividad biológica de IGF1 está restringida en parte por un aumento en los niveles de la proteína de unión al factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGFBP1), que se une a IGF1 en circulación y evita su interacción con el receptor de superficie celular correspondiente 22.

Finalmente, el ayuno disminuye los niveles de leptina circulante, una hormona producida predominantemente por los adipocitos que inhibe el hambre, mientras que aumenta los niveles de adiponectina, lo que aumenta la descomposición de los ácidos grasos23,24. Así, en conclusión, las características de la respuesta sistémica de los mamíferos al ayuno son niveles bajos de glucosa e insulina, niveles altos de glucagón y cuerpos cetónicos, niveles bajos de IGF1 y leptina y niveles altos de adiponectina.

Respuesta celular al ayuno

La respuesta de las células sanas al ayuno se conserva de manera evolutiva y confiere protección celular, y al menos en organismos modelo, se ha demostrado que aumenta la vida útil y el volumen de vida 12,22,25-31. La cascada de señalización IGF1 es una vía de señalización clave que interviene en la mediación de los efectos del ayuno a nivel celular. En la nutrición normal, el consumo de proteínas y los niveles elevados de aminoácidos aumentan los niveles de IGF1 y estimulan la actividad de AKT y mTOR, lo que aumenta la síntesis de proteínas. Viceversa, durante el ayuno, los niveles de IGF1 y la señalización descendente disminuyen, lo que reduce la inhibición mediada por AKT de los factores de transcripción FOXO de los mamíferos y permite que estos factores de transcripción transactiven los genes, lo que lleva a la activación de enzimas como la hemoxigenasa 1 (HO1), superóxido dismutase ( SOD) y catalasa con actividades antioxidantes y efectos protectores 32 – 34. Los niveles altos de glucosa estimulan la señalización de proteína quinasa A (PKA), que regula negativamente el sensor de energía maestra proteína quinasa activada por AMP (AMPK) 35, que, a su vez, evita la expresión del factor de transcripción de resistencia al estrés proteína de respuesta temprana de crecimiento 1 (EGR1 ) (Msn2 y / o Msn4 en levadura) 26,36.

El ayuno y la restricción de glucosa resultante inhiben la actividad de PKA, aumentan la actividad de AMPK y activan EGR1 y, por lo tanto, logran efectos protectores de las células, incluidos aquellos en el miocardio22,25,26. Por último, el ayuno y la fiebre aftosa (ver más abajo para su composición) también tienen la capacidad de promover efectos regenerativos (Cuadro 1) mediante mecanismos moleculares, algunos de los cuales han sido implicados en el cáncer, como el aumento de la autofagia o la inducción de la actividad de sirtuin 22,37-49.

Enfoques dietéticos en el cáncer de fiebre aftosa

Los enfoques dietéticos basados ​​en el ayuno que se han investigado más ampliamente en oncología, tanto preclínica como clínicamente, incluyen el ayuno con agua (abstinencia de todos los alimentos y bebidas, excepto el agua) y FMDs11,12,17,25,26,50 – 60 (Tabla 1). Los datos clínicos preliminares indican que puede requerirse un ayuno de al menos 48hours para lograr efectos clínicamente significativos en oncología, como prevenir el daño del ADN inducido por quimioterapia en tejidos sanos y ayudar a mantener la calidad de vida del paciente durante la quimioterapia52,53,61.

Sin embargo, la mayoría de los pacientes se niegan o tienen dificultades para completar el ayuno de agua, y los riesgos potenciales de la carencia prolongada de calorías y micronutrientes asociados con él son difíciles de justificar. Las FMD son regímenes dietéticos diseñados médicamente y muy bajos en calorías (es decir, típicamente entre 300 y 1,100kcal por día), azúcares y proteínas que recrean muchos de los efectos del ayuno solo con agua, pero con un mejor cumplimiento por parte del paciente y un menor riesgo nutricional22,61,62. Durante una fiebre aftosa, los pacientes suelen recibir cantidades ilimitadas de agua, porciones pequeñas y estandarizadas de caldos de verduras, sopas, jugos, barras de nueces y té de hierbas, así como suplementos de micronutrientes. En un estudio clínico de los ciclos mensuales de 3 de una fiebre aftosa de 5 en días generalmente sanos, la dieta fue bien tolerada y redujo la grasa corporal y total, la presión arterial y los niveles de IGF162. En ensayos clínicos oncológicos anteriores y en curso, el ayuno o la fiebre aftosa se administran cada semana 3-4, por ejemplo, en combinación con regímenes de quimioterapia, y su duración varía entre los días 1 y 5 y los días 52,53,58,61,63-68. Es importante destacar que no se informaron eventos adversos graves (nivel G3 o superior, de acuerdo con los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos) en estos estudios 52,53,58,61.

Las dietas cetogénicas

Las dietas cetogénicas (KD) son regímenes dietéticos que tienen un contenido normal de calorías, alto contenido de grasas y bajo en carbohidratos69,70. En un KD clásico, la relación entre el peso de la grasa y el peso combinado de carbohidratos y proteínas es 4: 1. Es de destacar que la fiebre aftosa también es cetogénica porque tiene un alto contenido de grasa y tiene la capacidad de inducir elevaciones sustanciales (? 0.5 ​​mmol por litro) en los niveles de cuerpos cetónicos circulantes. En humanos, una KD también puede reducir los niveles de IGF1 e insulina (en más del 20% de los valores iniciales), aunque estos efectos se ven afectados por los niveles y tipos de carbohidratos y proteínas en la dieta71. Los KD pueden reducir los niveles de glucosa en sangre, pero normalmente permanecen dentro del rango normal (es decir,> 4.4 mmol por litro) 71.

En particular, las KD pueden ser efectivas para prevenir el aumento de la glucosa y la insulina que generalmente se produce en respuesta a los inhibidores de PI3K, que se propuso limitar su eficacia72. Tradicionalmente, las KD se han utilizado para tratar la epilepsia refractaria, principalmente en niños 69. En modelos de ratón, los KD inducen efectos anticancerosos, particularmente en glioblastoma 70,72 – 86. Los estudios clínicos indican que las KD probablemente no tienen una actividad terapéutica sustancial cuando se usan como agentes individuales en pacientes con cáncer y sugieren que los beneficios potenciales de estas dietas deben buscarse en combinación con otros enfoques, como quimioterapia, radioterapia, tratamientos antiangiogénicos, inhibidores de PI3K y FMDs72,73 .

Se informó que los KD tienen efectos neuroprotectores en los nervios periféricos y en el hipocampo87,88. Sin embargo, queda por establecer si los KD también tienen efectos proregenerativos similares al ayuno o la fiebre aftosa (Cuadro 1) y si los KD también pueden usarse para proteger a los mamíferos vivos de la toxicidad de la quimioterapia. En particular, los efectos regenerativos del ayuno o la fiebre aftosa parecen maximizarse mediante el cambio del modo de respuesta al hambre, que implica la descomposición de los componentes celulares y la muerte de muchas células, y el período de realimentación, en el que las células y los tejidos sufren reconstrucción 22. Debido a que los KD no fuerzan la entrada en un modo de inanición, no promueven una descomposición importante de los componentes y tejidos intracelulares y no incluyen un período de realimentación, es poco probable que causen el tipo de regeneración coordinada que se observa durante la realimentación de la fiebre aftosa.

Restricción de calorías

Si bien la restricción calórica crónica (CR) y las dietas deficientes en aminoácidos específicos son muy diferentes del ayuno periódico, comparten con el ayuno y la fiebre aftosa una restricción más o menos selectiva en los nutrientes, y tienen efectos anticancerígenos 81,89 – 112. Por lo general, la CR implica una reducción crónica del 20-30 en la ingesta de energía de la ingesta de calorías estándar que permitiría a una persona mantener un peso normal 113,114. Es muy eficaz para reducir los factores de riesgo cardiovascular y la incidencia de cáncer en organismos modelo, incluidos los primates108,109,114.

Sin embargo, la RC puede causar efectos secundarios, como cambios en la apariencia física, aumento de la sensibilidad al frío, reducción de la fuerza, irregularidades menstruales, infertilidad, pérdida de la libido, osteoporosis, cicatrización más lenta de las heridas, obsesión con los alimentos, irritabilidad y depresión. En pacientes con cáncer, existen preocupaciones importantes de que puede exacerbar la desnutrición y que inevitablemente causará una pérdida excesiva de masa corporal magra18,113-116. CR reduce los niveles de glucosa en la sangre en ayunas, aunque se mantienen dentro del rango normal de 114. En humanos, la CR crónica no afecta los niveles de IGF1 a menos que también se implemente una restricción moderada de proteínas117.

Los estudios muestran que al reducir la señalización de mTORC1 en las células de Paneth, la CR aumenta su función de las células madre y que también protege a las células madre intestinales de reserva del daño del ADN 118,119, pero se desconoce si la RC también provoca efectos pro-regenerativos en otros órganos. Por lo tanto, los datos disponibles sugieren que el ayuno y la fiebre aftosa crean un perfil metabólico, regenerativo y protector que es distinto y probablemente más potente que el provocado por un KD o CR.

Ayuno y fiebre aftosa en terapia: efectos sobre los niveles de hormonas y metabolitos

Muchos de los cambios en los niveles de hormonas y metabolitos circulantes que se observan normalmente en respuesta al ayuno tienen la capacidad de ejercer efectos antitumorales (es decir, niveles reducidos de glucosa, IGF1, insulina y leptina y niveles elevados de adiponectina) 23,120,121 y o para permitir la protección de los tejidos sanos contra los efectos secundarios (es decir, niveles reducidos de IGF1 y glucosa). Debido a que los cuerpos cetónicos pueden inhibir las histonas desacetilasas (HDAC, por sus siglas en inglés), el aumento de cuerpos cetónicos inducido por el ayuno puede ayudar a retardar el crecimiento del tumor y promover la diferenciación a través de los mecanismos epigenéticos 122.

Sin embargo, se ha demostrado que el acetoacetato del cuerpo de la cetona acelera, en lugar de reducir, el crecimiento de ciertos tumores, como los melanomas con BRAF123 mutado. Aquellos cambios para los cuales existe la mayor evidencia de un papel en los efectos beneficiosos del ayuno y la fiebre aftosa contra el cáncer son las reducciones en los niveles de IGF1 y glucosa. A nivel molecular, el ayuno o la fiebre aftosa reducen las cascadas de señalización intracelular, incluidas las señales IGF1R – AKT – mTOR – S6K y cAMP – PKA, aumentan la autofagia, ayudan a las células normales a resistir el estrés y promueven la inmunidad contra el cáncer25,29,56,124

Resistencia al estrés diferencial: mayor tolerancia a la quimioterapia

Algunos ortólogos de oncogén de levadura, como Ras y Sch9 (ortólogo funcional de mamíferos S6K), pueden disminuir la resistencia al estrés en los organismos modelo 27,28. Además, las mutaciones que activan IGF1R, RAS, PI3KCA o AKT, o que inactivan PTEN, están presentes en la mayoría de los cánceres humanos 10. Juntos, esto condujo a la hipótesis de que la inanición causaría efectos opuestos en el cáncer en comparación con las células normales en términos de su capacidad para resistir los factores estresantes de las células, incluida la quimioterapia. En otras palabras, la inanición puede conducir a una resistencia al estrés diferencial (DSR) entre las células normales y las cancerosas.

Según la hipótesis de DSR, las células normales responden al hambre regulando negativamente la proliferación asociada y la biogénesis del ribosoma y / o los genes de ensamblaje, lo que obliga a las células a entrar en un modo de auto mantenimiento y las protege del daño causado por la quimioterapia, la radioterapia y otros agentes tóxicos. Por el contrario, en las células cancerosas, este modo de auto-mantenimiento se evita mediante cambios oncogénicos, que provocan una inhibición constitutiva de las vías de respuesta al estrés12 (fig. 1). De acuerdo con el modelo DSR, la inanición a corto plazo o la eliminación de homólogos de protooncogén (es decir, Sch9 o tanto Sch9 como Ras2) aumentaron la protección de Saccharomyces cerevisiae contra el estrés oxidativo o los fármacos de quimioterapia hasta en 100 veces en comparación con la levadura células que expresan el homólogo oncogénico constitutivamente activo Ras2val19.

Se obtuvieron resultados similares en células de mamíferos: la exposición a medios de glía de ratón con protección de medios con bajo contenido de glucosa protegió contra la toxicidad del peróxido de hidrógeno o la ciclofosfamida (un agente quimioterapéutico prooxidante) pero no protegió las líneas celulares de glioma de ratón, rata y humano y neuroblastoma. De acuerdo con estas observaciones, un ayuno de 2-día aumentó de manera efectiva la supervivencia de los ratones tratados con dosis altas de etopósido en comparación con los ratones sin ayuno y aumentó la supervivencia de los ratones portadores de aloinjerto con neuroblastoma en comparación con los ratones con tumor no en ayunas12.

Estudios posteriores descubrieron que la señalización reducida de IGF1 en respuesta al ayuno protege a las glías y neuronas primarias, pero no a las células de glioma y neuroblastoma, de ciclofosfamida y de compuestos prooxidantes, y protege los fibroblastos embrionarios de ratón de doxorubicin29. Los ratones con deficiencia de IGF1 (LID) en el hígado, los animales transgénicos con una supresión condicional del gen de Igf1 del hígado que muestran una reducción de 70-80% en los niveles de IGF1 circulantes (niveles similares a los alcanzados por un 72-hora rápida en ratones) 29,125, se protegieron contra tres de cada cuatro medicamentos de quimioterapia probados, incluida la doxorubicina.

Los estudios histológicos mostraron signos de miopatía cardíaca inducida por doxorrubicina solo en ratones de control tratados con doxorrubicina, pero no en ratones LID. En experimentos con animales portadores de melanoma tratados con doxorrubicina, no se observaron diferencias en términos de progresión de la enfermedad entre ratones de control y LID, lo que indica que las células cancerosas no estaban protegidas de la quimioterapia por niveles reducidos de IGF1. Una vez más, los ratones LID portadores de tumores mostraron una ventaja de supervivencia notable en comparación con los animales de control debido a su capacidad para resistir la toxicidad de la doxorrubicina29. Por lo tanto, en general, estos resultados confirmaron que la regulación a la baja de IGF1 es un mecanismo clave por el cual el ayuno aumenta la tolerabilidad de la quimioterapia.

Tanto la dexametasona como los inhibidores de mTOR se usan ampliamente en el tratamiento del cáncer, ya sea por su eficacia como antieméticos y antialérgicos (es decir, corticosteroides) o por sus propiedades antitumorales (es decir, corticosteroides e inhibidores de mTOR). Sin embargo, uno de sus efectos secundarios principales y con frecuencia limitantes de la dosis es la hiperglucemia. De acuerdo con la noción de que el aumento de la señalización de la glucosa-AMPc-PKA reduce la resistencia a la toxicidad de los fármacos quimioterapéuticos 12,26,126, tanto la dexametasona como la rapamicina aumentan la toxicidad de la doxorrubicina en cardiomiocitos y ratones de ratón26. Curiosamente, fue posible revertir dicha toxicidad mediante la reducción de los niveles de glucosa en circulación a través de ayuno o inyecciones de insulina 26.

Estas intervenciones reducen la actividad PKA al tiempo que aumentan la actividad AMPK y, por lo tanto, activan EGR1, lo que indica que la señalización AMPK-PKA media en la DSR inducida por el ayuno a través de EGR1 (ref. 26). EGR1 también promueve la expresión de péptidos cardioprotectores, como el péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético de tipo B (BNP) en el tejido cardíaco, lo que contribuye a la resistencia a la doxorrubicina. Además, el ayuno y / o la fiebre aftosa podrían proteger a los ratones de la cardiomiopatía inducida por doxorubicina al aumentar la autofagia, lo que puede promover la salud celular al reducir la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) mediante la eliminación de mitocondrias disfuncionales y la eliminación de agregados tóxicos.

Además de reducir la toxicidad inducida por la quimioterapia en las células y aumentar la supervivencia de los ratones tratados con quimioterapia, los ciclos de ayuno inducen la regeneración de la médula ósea y previenen la inmunosupresión causada por la ciclofosfamida de una manera relacionada con la PKA y con la IGF1. Por lo tanto, resultados preclínicos convincentes indican el potencial del ayuno y la fiebre aftosa para aumentar la tolerabilidad de la quimioterapia y evitar efectos secundarios importantes. Debido a que los datos clínicos iniciales apoyan aún más este potencial, estos estudios preclínicos crean un fundamento sólido para evaluar la fiebre aftosa en ensayos clínicos aleatorizados con TEAE como punto final primario.

Sensibilización del estrés diferencial: aumento de la muerte de las células cancerosas

Si se usa solo, la mayoría de las intervenciones dietéticas, incluidos el ayuno y la fiebre aftosa, tienen efectos limitados contra la progresión del cáncer. De acuerdo con la hipótesis de la sensibilización de estrés diferencial (DSS), la combinación de ayuno o FMD con un segundo tratamiento es mucho más prometedora 11,12. Esta hipótesis predice que, si bien las células cancerosas son capaces de adaptarse a concentraciones limitadas de oxígeno y nutrientes, muchos tipos de células cancerosas no pueden ejecutar cambios que permitan la supervivencia en el ambiente tóxico y deficiente en nutrientes generado por la combinación de ayuno y quimioterapia. , por ejemplo. Los primeros experimentos en células de cáncer de mama, melanoma y glioma encontraron un aumento paradójico en la expresión de genes asociados a la proliferación o de biogénesis de ribosoma y genes de ensamblaje en respuesta al ayuno 11,12. Dichos cambios fueron acompañados por una activación inesperada de AKT y S6K, una propensión a generar daños por ROS y ADN y una sensibilización a medicamentos que dañan el ADN (a través del DSS) 11.

Consideramos una respuesta tan inapropiada de las células cancerosas a las condiciones alteradas, incluida la reducción en los niveles de IGF1 y glucosa causada por el ayuno o la fiebre aftosa, como un mecanismo clave que subyace a las propiedades antitumorales de estas intervenciones dietéticas y su posible utilidad para separar los efectos de los tratamientos contra el cáncer en células normales versus malignas11,12 (fig. 1). De acuerdo con la hipótesis DSS, los ciclos periódicos de ayuno o de fiebre aftosa son suficientes para ralentizar el crecimiento de muchos tipos de células tumorales, que van desde líneas celulares tumorales sólidas hasta células de leucemia linfoide, en el ratón y, lo que es más importante, para sensibilizar las células cancerosas. a la quimioterapia, la radioterapia y los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) 11,17,22,25,50,54–57,59,60,124,127,128.

Al reducir la disponibilidad de glucosa y aumentar la \ beta - oxidación de los ácidos grasos, el ayuno o la fiebre aftosa también pueden promover un cambio de la glucólisis aeróbica (efecto Warburg) a la fosforilación oxidativa mitocondrial en las células cancerosas, que es necesaria para mantener el crecimiento de las células cancerosas en el ambiente más pobre en nutrientes50 (Figura 2). Este cambio conduce a un aumento de la producción de ROS11 como resultado del aumento de la actividad respiratoria mitocondrial y también puede implicar una reducción del potencial redox celular debido a la disminución de la síntesis de glutatión a partir de la glucólisis y la vía de la pentosa fosfato50. El efecto combinado del aumento de ROS y la protección antioxidante reducida aumenta el estrés oxidativo en las células cancerosas y amplifica la actividad de los quimioterápicos. En particular, debido a que una alta actividad glucolítica demostrada por una alta producción de lactato predice la agresividad y la propensión metastásica en varios tipos de cáncer129, los efectos anti-Warburg del ayuno o la fiebre aftosa tienen el potencial de ser particularmente efectivos contra los cánceres agresivos y metastásicos.

Aparte de un cambio en el metabolismo, el ayuno o la fiebre aftosa provocan otros cambios que pueden promover el DSS en las células de cáncer de páncreas. El ayuno aumenta los niveles de expresión del transportador de nucleósidos de equilibrio 1 (ENT1), el transportador de gemcitabina a través de la membrana plasmática, lo que mejora la actividad de este fármaco128. En las células de cáncer de mama, el ayuno provoca una modificación mediada por SUMO2 y / o mediada por SUMO3 de REV1, una ADN polimerasa y una proteína de unión a p53. Esta modificación reduce la capacidad de REV127 para inhibir p1, lo que conduce a un aumento de la transcripción mediada por p53 de genes proapoptóticos y, en última instancia, a la desaparición de las células cancerosas (Fig. 53). El ayuno también aumenta la capacidad de los inhibidores de la tirosina quinasa comúnmente administrados para detener el crecimiento y / o la muerte de las células cancerosas al fortalecer la inhibición de la señalización de MAPK y, por lo tanto, bloquear la expresión génica dependiente del factor de transcripción E2F, pero también al reducir la captación de glucosa2.

Finalmente, el ayuno puede regular al alza el receptor de leptina y su señalización descendente a través de la proteína PR / SET dominio 1 (PRDM1) y así inhibir el inicio y revertir la progresión de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de células B y T, pero no de la mieloide aguda. leucemia (AML) 55. Curiosamente, un estudio independiente demostró que los precursores de células B exhiben un estado de restricción crónica en el suministro de glucosa y energía impuesto por los factores de transcripción PAX5 e IKZF1 (ref. 130). Se demostró que las mutaciones en los genes que codifican estas dos proteínas, que están presentes en más del 80% de los casos de LLA de células pre-B, aumentan la captación de glucosa y los niveles de ATP. Sin embargo, la reconstitución de PAX5 e IKZF1 en células preB-ALL provocó una crisis energética y la desaparición celular. Tomado junto con el estudio anterior, este trabajo indica que la ALL puede ser sensible a la restricción de nutrientes y energía impuesta por el ayuno, lo que posiblemente representa un buen candidato clínico para probar la eficacia del ayuno o la fiebre aftosa.

En particular, es probable que muchos tipos de células cancerosas, incluida la LMA29, puedan adquirir resistencia al eludir los cambios metabólicos impuestos por el ayuno o la fiebre aftosa, una posibilidad que aumenta aún más por la heterogeneidad metabólica que caracteriza a muchos cánceres129. Por lo tanto, un objetivo importante para el futuro cercano será identificar los tipos de cáncer que son más susceptibles a estos regímenes dietéticos mediante biomarcadores. Por otro lado, cuando se combinan con terapias estándar, el ayuno o la fiebre aftosa rara vez han resultado en la adquisición de resistencia en modelos de ratón con cáncer, y la resistencia al ayuno combinada con quimioterapia también es poco común en estudios in vitro, lo que subraya la importancia de identificar terapias que, cuando se combina con la fiebre aftosa, produce efectos tóxicos potentes contra las células cancerosas con una toxicidad mínima para las células y tejidos normales11,17,50,55–57,59,124.

Mejora de la inmunidad antitumoral por ayuno o fiebre aftosa

Datos recientes sugieren que el ayuno o la fiebre aftosa por sí mismos, y en mayor medida cuando se combinan con quimioterapia, desencadenan la expansión de los progenitores linfoides y promueven el ataque inmunológico tumoral a través de diferentes mecanismos25,56,60,124. Una fiebre aftosa redujo la expresión de HO1, una proteína que confiere protección contra el daño oxidativo y la apoptosis, en células cancerosas in vivo, pero aumentó la expresión de HO1 en células normales124,131. La regulación a la baja de HO1 en las células cancerosas media la quimiosensibilización inducida por la fiebre aftosa aumentando la citotoxicidad dependiente de linfocitos infiltrantes de tumores CD8 +, que puede facilitarse mediante la regulación a la baja de las células T reguladoras124 (Fig. 2). Otro estudio, que confirmó la capacidad del ayuno o de los miméticos de la fiebre aftosa y la RC para mejorar la inmunovigilancia contra el cáncer, implica que los efectos anticancerígenos del ayuno o la fiebre aftosa pueden aplicarse a los cánceres competentes en autofagia, pero no a los deficientes en autofagia56. Finalmente, un estudio reciente de ayuno en días alternos durante 2 semanas en un modelo de cáncer de colon de ratón mostró que, al activar la autofagia en las células cancerosas, el ayuno regula negativamente la expresión de CD73 y, en consecuencia, disminuye la producción de adenosina inmunosupresora por las células cancerosas60. En última instancia, se demostró que la regulación a la baja de CD73 a través del ayuno previene el cambio de macrófagos a un fenotipo inmunosupresor M2 (Fig. 2). Sobre la base de estos estudios, es interesante especular que la fiebre aftosa podría ser particularmente útil en lugar de, o en combinación con, inhibidores de puntos de control inmunológico132, vacunas contra el cáncer u otros medicamentos que estimulan la inmunidad antitumoral, incluidos algunos quimioterapéuticos convencionales133.

Las dietas anticancerígenas en modelos de ratón

En general, los resultados de los estudios preclínicos sobre el ayuno o la fiebre aftosa en modelos de cáncer animal, incluidos los modelos de cáncer metastásico (Tabla 2), muestran que el ayuno periódico o la fiebre aftosa logran efectos anticancerosos pleiotrópicos y potencian la actividad de los quimioterapéuticos y los inhibidores de la tirosina quinasa al tiempo que ejercen efectos protectores y regenerativos. en múltiples órganos22,25. Lograr los mismos efectos sin ayuno y / o fiebre aftosa requeriría primero la identificación y luego el uso de múltiples fármacos efectivos, costosos y frecuentemente tóxicos y probablemente no tendría la ventaja de inducir una protección celular sana. Cabe destacar que en al menos dos estudios el ayuno combinado con quimioterapia demostró ser la única intervención capaz de lograr regresiones tumorales completas o supervivencia a largo plazo en una fracción constante de los animales tratados11,59.

Los KD crónicos también muestran un efecto retardador del crecimiento tumoral cuando se usan como monoterapia, particularmente en modelos de ratón con cáncer de cerebro77,78,80-82,84,134. Los gliomas en ratones mantenidos en una KD crónica tienen expresión reducida del marcador de hipoxia anhidrasa carbónica 9 y del factor inducible por hipoxia 1 ?, activación disminuida del factor nuclear - \ beta B y expresión reducida del marcador vascular (es decir, receptor 2 del factor de crecimiento endotelial vascular, metaloproteinasa 2 de matriz y vimentina) 86. En un modelo de ratón intracraneal de glioma, los ratones alimentados con un KD mostraron un aumento de las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas reactivas al tumor que fueron mediadas principalmente por células T CD8 +79. Se demostró que los KD mejoran la actividad del carboplatino, la ciclofosfamida y la radioterapia en modelos de ratón con glioma, cáncer de pulmón y neuroblastoma73–75,135. Además, un estudio reciente muestra que un KD podría ser muy útil en combinación con inhibidores de PI3K72. Al bloquear la señalización de la insulina, estos agentes promueven la degradación del glucógeno en el hígado y previenen la captación de glucosa en el músculo esquelético, lo que conduce a una hiperglucemia transitoria y a una liberación compensatoria de insulina del páncreas (un fenómeno conocido como "retroalimentación de la insulina"). A su vez, este aumento de los niveles de insulina, que puede prolongarse, sobre todo en pacientes con resistencia a la insulina, reactiva la señalización de PI3K-mTOR en los tumores, lo que limita en gran medida el beneficio de los inhibidores de PI3K. Se demostró que una KD es muy eficaz para prevenir la retroalimentación de la insulina en respuesta a estos fármacos y para mejorar considerablemente su actividad anticancerígena en el ratón. Finalmente, según un estudio en un modelo de caquexia inducida por tumores murinos (tumores MAC16), los KD podrían ayudar a prevenir la pérdida de masa corporal grasa y no grasa en pacientes con cáncer85.

CR redujo la tumorigénesis en modelos genéticos de cáncer en ratones, modelos de ratones con tumorigénesis espontánea y modelos de ratones con cáncer inducidos por carcinógenos, así como en monos 91,92,97,98,101,102,104 – 106,108,109,136 – 138. Por el contrario, un estudio encontró que la CR desde la mediana edad en realidad aumenta la incidencia de neoplasias de células plasmáticas en ratones C57Bl / 6 139. Sin embargo, en el mismo estudio, la CR también extendió la vida útil máxima aproximadamente en un 15%, y el aumento observado en la incidencia de cáncer se atribuyó al aumento de la longevidad de los ratones sometidos a CR, la edad a la que murieron los ratones portadores de tumores que experimentaban CR y el porcentaje Ratones portadores de tumores que sufren CR que murieron. Por lo tanto, los autores concluyeron que la RC probablemente retrasa la promoción y / o la progresión de los cánceres linfoides existentes. Un metanálisis que comparó la CR crónica con la CR intermitente en términos de su capacidad para prevenir el cáncer en roedores concluyó que la CR intermitente es más efectiva en modelos de ratones diseñados genéticamente, pero es menos efectiva en los modelos de ratas inducidos químicamente 90. Se demostró que CR retrasa el crecimiento del tumor y / o prolonga la supervivencia del ratón en varios modelos de cáncer, incluidos el cáncer de ovario y pancreático 140,94 y neuroblastoma81.

Es importante destacar que la CR mejoró la actividad del tratamiento contra el cáncer en varios modelos de cáncer, incluida la actividad de un anticuerpo antiIGF1R (ganitumab) contra el cáncer de próstata 141, la ciclofosfamida contra el neuroblastoma cell135 y la inhibición de la autofagia en xenoinjertos de HRAS-G12VV y el sistema inmune transformado. Sin embargo, la RC o una KD en combinación con terapias contra el cáncer parecen ser menos efectivas que el ayuno. Un estudio con ratones encontró que, a diferencia del ayuno solo, la CR sola no podía reducir el crecimiento de los gliomas del ratón GL100 en crecimiento por vía subcutánea y que, de nuevo, a diferencia del ayuno a corto plazo, la CR no aumentó la actividad del cisplatino contra la mama subcutánea 26T4 tumours1. En el mismo estudio, el ayuno también demostró ser sustancialmente más efectivo que la CR y una KD para aumentar la tolerabilidad de la doxorrubicina 51. Aunque es probable que el ayuno o la fiebre aftosa, la CR y la KD actúen y modulen las vías de señalización superpuestas, el ayuno o la fiebre aftosa probablemente afecten dichos mecanismos de una manera más drástica durante una fase aguda intensa de una duración máxima de unos pocos días.

La fase de realimentación podría favorecer la recuperación de la homeostasis de todo el organismo, pero también activar y vigorizar mecanismos que pueden promover el reconocimiento y la eliminación del tumor y regenerar las células sanas. CR y KD son intervenciones crónicas que solo pueden reprimir de manera moderada la vía de detección de nutrientes, posiblemente sin alcanzar ciertos umbrales necesarios para mejorar los efectos de los medicamentos contra el cáncer, mientras que imponen una carga importante y, a menudo, una pérdida de peso progresiva. La CR y la KD como regímenes dietéticos crónicos en pacientes con cáncer son difíciles de implementar y probablemente conllevan riesgos para la salud. La RC probablemente conduciría a una pérdida severa de la masa corporal magra y a la reducción de las hormonas esteroides y posiblemente a la función inmunológica 142. Los KD crónicos también se asocian con efectos secundarios similares, aunque menos graves, 143. Por lo tanto, los ciclos periódicos de ayuno y fiebre aftosa que duran menos de 5 días aplicados junto con las terapias estándar tienen un alto potencial para mejorar el tratamiento del cáncer y reducir sus efectos secundarios. En particular, será importante estudiar el efecto de la combinación de FMD periódica, KD crónica y terapias estándar, en particular para el tratamiento de cánceres agresivos como el glioma.

Ayuno y fiebre aftosa en la prevención del cáncer

Los estudios epidemiológicos y los estudios en animales, incluidos los monos 108,109,144 y los seres humanos respaldan la idea de que la CR crónica y el ayuno periódico y / o la fiebre aftosa podrían tener efectos preventivos del cáncer en los seres humanos. Sin embargo, la RC difícilmente puede implementarse en la población general debido a problemas de cumplimiento y a posibles efectos secundarios115. Por lo tanto, mientras que las recomendaciones basadas en la evidencia de los alimentos preferidos (o para evitar), así como las recomendaciones de estilo de vida para reducir el riesgo de cáncer se están estableciendo en 6,8,9,15, el objetivo ahora es identificar y, posiblemente, estandarizar los regímenes dietéticos periódicos bien tolerados, con bajo o nulo Efectos secundarios y evaluar su eficacia preventiva del cáncer en estudios clínicos.

Como se mencionó anteriormente, los ciclos de la fiebre aftosa causan la regulación negativa de IGF1 y la glucosa y la regulación positiva de IGFBP1 y cuerpos cetónicos, que son cambios similares a los causados ​​por el ayuno en sí mismos y son biomarcadores de la respuesta de ayuno 22. Cuando los ratones C57Bl / 6 (que desarrollan tumores de forma espontánea, principalmente linfomas a medida que envejecen) fueron alimentados con una fiebre aftosa de este tipo durante los días 4 dos veces al mes a partir de la edad media y una dieta ad libitum en el período entre ciclos de fiebre aftosa, la incidencia de neoplasias fue reducido de aproximadamente 70% en ratones con la dieta de control a aproximadamente 40% en ratones en el grupo de FMD (una reducción general del 43%) 22. Además, la fiebre aftosa pospuso en más de 3 meses la aparición de muertes relacionadas con neoplasias, y el número de animales con múltiples lesiones anormales fue más de tres veces mayor en el grupo de control que en los ratones con fiebre aftosa, lo que indica que muchos tumores en los ratones con fiebre aftosa Menos agresivo o benigno.

Un estudio previo sobre el ayuno en días alternos, que se realizó en ratones de mediana edad durante un total de 4 meses, también encontró que el ayuno redujo la incidencia de linfoma, lo que lo llevó de 33% (para ratones de control) a 0% (en ayunas). animales) 145, aunque debido a la corta duración del estudio, se desconoce si este régimen de ayuno previno o simplemente retrasó la aparición del tumor. Además, el ayuno en días alternos impone 15 días por mes de ayuno completo solo con agua, mientras que en el experimento de fiebre aftosa descrito anteriormente, los ratones se sometieron a una dieta que proporcionó una cantidad limitada de alimentos solo por 8 días por mes. En los seres humanos, se demostró que los ciclos 3 de una DMF 5-día una vez al mes reducen la obesidad abdominal y los marcadores de inflamación, así como los niveles de IGF1 y glucosa en sujetos con niveles elevados de estos marcadores 62, lo que indica que el uso periódico de una fiebre aftosa podría tener Efectos preventivos para los cánceres relacionados con la obesidad o la inflamación, pero también para otros, en humanos, como se ha demostrado para los ratones 22.

Por lo tanto, los resultados prometedores de los estudios preclínicos combinados con los datos clínicos sobre el efecto de la fiebre aftosa en los factores de riesgo para enfermedades asociadas con el envejecimiento, incluido cancer62, brindan apoyo a futuros estudios aleatorios de la fiebre aftosa como una herramienta posiblemente eficaz para prevenir el cáncer. Como otras afecciones crónicas asociadas al envejecimiento, en humanos.

Aplicabilidad clínica en oncología

Se publicaron cuatro estudios de viabilidad de ayuno y fiebre aftosa en pacientes sometidos a quimioterapia a partir de hoy52,53,58,61. En una serie de casos de pacientes con 10 diagnosticados con varios tipos de cáncer, incluyendo cáncer de mama, próstata, ovario, útero, pulmón y esófago, que ayunaron voluntariamente hasta 140hours antes y / o hasta 56hours después de la quimioterapia, no se produjeron efectos secundarios importantes Al ayunar, se reportaron 58, además del hambre y el mareo. Los pacientes (seis) que se sometieron a quimioterapia con y sin ayuno informaron una reducción significativa en la fatiga, la debilidad y los eventos adversos gastrointestinales durante el ayuno. Además, en aquellos pacientes en los que se pudo evaluar la progresión del cáncer, el ayuno no evitó las reducciones inducidas por la quimioterapia en el volumen del tumor o en los marcadores tumorales. En otro estudio, las mujeres 13 con HER2 (también conocido como ERBB2) con cáncer de mama en estadio II / III negativo que recibieron quimioterapia neoadyuvante, adriamicina y ciclofosfamida (TAC) fueron aleatorizadas para recibir quimioterapia rápida (solo agua) antes y después de comenzar la quimioterapia o A la nutrición de acuerdo a las normas estándar 24.

El ayuno a corto plazo fue bien tolerado y redujo la caída en el recuento promedio de eritrocitos y trombocitos 7 días después de la quimioterapia. Curiosamente, en este estudio, los niveles de \ beta - H2AX (un marcador de daño del ADN) aumentaron 30 minutos después de la quimioterapia en leucocitos de pacientes que no habían ayunado, pero no en pacientes que habían ayunado. En un aumento de la dosis de ayuno en pacientes sometidas a quimioterapia basada en platino, 20 pacientes (que fueron tratados principalmente por cáncer urotelial, de ovario o de mama) fueron aleatorizados para ayunar durante 24, 48 o 72 horas (dividido en 48 horas antes de la quimioterapia y 24 horas después de la quimioterapia). ) 53. Se cumplieron los criterios de viabilidad (definidos como tres o más de los seis sujetos en cada cohorte que consumieron \ sim 200 kcal por día durante el período de ayuno sin exceso de toxicidad). Las toxicidades relacionadas con el ayuno siempre fueron de grado 2 o menos, siendo las más comunes la fatiga, el dolor de cabeza y los mareos. Al igual que en el estudio anterior, también se pudo detectar en este pequeño ensayo la reducción del daño del ADN (detectado por el ensayo cometa) en los leucocitos de sujetos que ayunaron durante al menos 48 horas (en comparación con sujetos que ayunaron solo 24 horas). Además, también se documentó una tendencia no significativa hacia menos neutropenia de grado 3 o grado 4 en pacientes que ayunaron durante 48 y 72 horas frente a aquellos que ayunaron solo 24 horas.

Muy recientemente, se llevó a cabo un ensayo clínico cruzado aleatorizado que evaluó los efectos de una fiebre aftosa en la calidad de vida y los efectos secundarios de la quimioterapia en un total de 34 pacientes con cáncer de mama o de ovario61. La fiebre aftosa consistió en un aporte calórico diario <400kcal, principalmente por jugos y caldos, comenzando 36-48 horas antes del inicio de la quimioterapia y durando hasta 24 horas después de finalizar la quimioterapia. En este estudio, la fiebre aftosa previno la reducción de la calidad de vida inducida por la quimioterapia y también redujo la fatiga. Nuevamente, no se informaron eventos adversos graves de la fiebre aftosa. Actualmente se encuentran en curso en hospitales de EE. UU. Y Europa otros ensayos clínicos de la fiebre aftosa en combinación con quimioterapia o con otros tipos de tratamientos activos, principalmente en pacientes diagnosticadas con cáncer de mama o de próstata63,65-68. Estos son estudios clínicos de un brazo para evaluar la seguridad y viabilidad de la fiebre aftosa o estudios clínicos aleatorizados que se centran en el efecto de la fiebre aftosa en la toxicidad de la quimioterapia o en la calidad de vida de los pacientes durante la quimioterapia misma. En total, estos estudios han incluido a más de 300 pacientes y se espera que sus primeros resultados estén disponibles en 2019.

Desafíos en la clínica

El estudio del ayuno periódico o de la fiebre aftosa en oncología no está exento de preocupaciones, particularmente en relación con la posibilidad de que este tipo de régimen dietético pueda precipitar la desnutrición, sarcopenia y caquexia en pacientes predispuestos o frágiles (por ejemplo, pacientes que desarrollan anorexia como Una consecuencia de la quimioterapia) 18,19. Sin embargo, no se informaron casos de pérdida de peso grave (por encima del grado 3) o de malnutrición en los estudios clínicos de ayuno en combinación con quimioterapia publicados a partir de ahora, y los pacientes que experimentaron una pérdida de peso durante el ayuno típicamente recuperaron su peso antes del Ciclo posterior sin daño detectable. Sin embargo, recomendamos que las evaluaciones periódicas de la anorexia y el estado nutricional que utilizan los métodos estándar de oro 18,19,146-150 sean una parte integral de estos estudios y que cualquier deterioro nutricional subsiguiente en pacientes en ayunas y / o fiebre aftosa se corrija rápidamente.

Conclusiones

El ayuno periódico o la fiebre aftosa muestran consistentemente efectos anticancerígenos potentes en modelos de cáncer de ratón, incluida la capacidad de potenciar la quimiorradioterapia y los inhibidores de la tirosina quinasa y activar la inmunidad contra el cáncer. Los ciclos de la fiebre aftosa son más factibles que los regímenes dietéticos crónicos porque permiten a los pacientes consumir alimentos con regularidad durante la fiebre aftosa, mantener una dieta normal entre ciclos y no dan como resultado una pérdida de peso grave y efectos posiblemente perjudiciales en los sistemas inmunológico y endocrino. En particular, como terapias independientes, los ciclos periódicos de ayuno o FA probablemente mostrarían una eficacia limitada contra los tumores establecidos. De hecho, en ratones, el ayuno o la fiebre aftosa afectan la progresión de varios cánceres de manera similar a la quimioterapia, pero por sí solos, rara vez igualan el efecto obtenido en combinación con medicamentos contra el cáncer, lo que puede resultar en una supervivencia sin cáncer11,59. Por lo tanto, proponemos que es la combinación de ciclos periódicos de fiebre aftosa con tratamientos estándar la que tiene el mayor potencial para promover la supervivencia libre de cáncer en los pacientes, como sugieren los modelos de ratón11,59 (Fig. 3).

Esta combinación puede ser particularmente potente por varias razones: primero, los medicamentos contra el cáncer y otras terapias pueden ser eficaces, pero una parte de los pacientes no responde porque las células cancerosas adoptan estrategias metabólicas alternativas que conducen a la supervivencia. Estos modos metabólicos alternativos son mucho más difíciles de sostener en condiciones de ayuno o fiebre aftosa debido a las deficiencias o cambios en la glucosa, ciertos aminoácidos, hormonas y factores de crecimiento, así como en otras vías desconocidas que conducen a la muerte celular. En segundo lugar, el ayuno o la fiebre aftosa pueden prevenir o reducir la adquisición de resistencia. En tercer lugar, el ayuno o la fiebre aftosa protegen a las células y órganos normales de los efectos secundarios causados ​​por una amplia variedad de medicamentos contra el cáncer. Sobre la base de la evidencia preclínica y clínica de la viabilidad, la seguridad y la eficacia (para reducir IGF1, la grasa visceral y los factores de riesgo cardiovascular), las FMD también parecen ser un enfoque dietético viable para estudiar en la prevención del cáncer. Un reto importante en el futuro será identificar aquellos tumores que son los mejores candidatos para beneficiarse del ayuno o la fiebre aftosa. Incluso en los tipos de cáncer que aparentemente son menos sensibles al ayuno o la fiebre aftosa, todavía es posible identificar los mecanismos de resistencia e intervenir con medicamentos capaces de revertir esa resistencia. A la inversa, se debe adoptar más precaución con otros tipos de dietas, especialmente si tienen un alto contenido de calorías, ya que podrían provocar un crecimiento exacerbado y no inhibido de ciertos tipos de cáncer. Por ejemplo, la KD aumenta el crecimiento de un modelo de melanoma con BRAF mutado en ratones 123, y también se informó que acelera la progresión de la enfermedad en un modelo de AML de ratón 72.

Además, es esencial aplicar las FMD con una comprensión de los mecanismos de acción, ya que su potencia si se aplica incorrectamente podría generar efectos negativos. Por ejemplo, cuando las ratas se mantuvieron en ayunas y se trataron con un potente carcinógeno antes de realimentar, esto dio lugar al crecimiento de focos aberrantes en el hígado, colon y recto cuando se comparó con ratas no en ayunas 151,152. Aunque los mecanismos involucrados en este efecto no se entienden y estos focos pueden no haber resultado en tumores, estos estudios sugieren que un período mínimo de 24-48hours entre el tratamiento de quimioterapia y el regreso a la dieta normal es importante para evitar combinar el rebrote Señales presentes durante la realimentación después del ayuno con altos niveles de fármacos tóxicos como la quimioterapia. Los estudios clínicos de ayuno o fiebre aftosa en pacientes sometidos a quimioterapia respaldan su viabilidad y seguridad general52,53,58,61. En un ensayo aleatorio de pequeño tamaño que incluyó a pacientes con 34, una fiebre aftosa ayudó a los pacientes a mantener su calidad de vida durante la quimioterapia y a reducir la fatiga 61. Además, los datos preliminares sugieren el potencial del ayuno o la fiebre aftosa para reducir el daño del ADN inducido por la quimioterapia en células sanas en pacientes con 52,53.

Los estudios clínicos en curso sobre la fiebre aftosa en pacientes con cáncer 63,65-68 proporcionarán respuestas más sólidas sobre si la prescripción de fiebre aftosa periódica en combinación con agentes anticancerosos convencionales ayuda a mejorar la tolerabilidad y la actividad de estos últimos. Es importante tener en cuenta que la fiebre aftosa no será eficaz para reducir los efectos secundarios de los tratamientos contra el cáncer en todos los pacientes y tampoco trabajarán para mejorar la eficacia de todas las terapias, pero tienen un gran potencial para hacerlo al menos por una parte y posiblemente Para una mayor porción de pacientes y medicamentos. Los pacientes frágiles o desnutridos o los pacientes con riesgo de malnutrición no deben inscribirse en estudios clínicos de ayuno o fiebre aftosa, y el estado nutricional y la anorexia del paciente deben controlarse cuidadosamente durante los ensayos clínicos. Una ingesta adecuada de proteínas, ácidos grasos esenciales, vitaminas y minerales combinados, cuando sea posible, con actividad física ligera y / o moderada dirigida a aumentar la masa muscular debe aplicarse entre los ciclos de ayuno y fiebre aftosa para que los pacientes mantengan un cuerpo delgado y saludable. mass18,19. Este enfoque dietético multimodal maximizará los beneficios del ayuno o la fiebre aftosa y, al mismo tiempo, protegerá a los pacientes de la desnutrición.

Referencias: