Las enfermedades neurológicas, incluidos los trastornos neurodegenerativos conocidos como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), así como otros problemas de salud raros, como la enfermedad de Huntington (HD) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), afectan a millones de personas en todo el mundo. Desafortunadamente, se estima que aumentan debido al envejecimiento de la población. Actualmente, no hay tratamiento disponible para ningún trastorno neurodegenerativo. Los tratamientos para los síntomas están disponibles para varias enfermedades neurológicas, como la EP y la EH, pero los beneficios terapéuticos son limitados. Aunque las causas y los síntomas de estos problemas de salud son diferentes para cada trastorno neurodegenerativo, sus patogenias moleculares comparten factores y características subyacentes comunes, incluidos niveles excesivos de especies reactivas de oxígeno (ROS), principalmente debido al deterioro mitocondrial, la neuroinflamación y las alteraciones en la homeostasis de las proteínas. (proteostasis). Esto aumenta la posibilidad de desarrollar un tratamiento universal que se centre en atacar los desencadenantes comunes de las enfermedades neurológicas.
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El factor de transcripción, Nrf2, regula el principal mecanismo de defensa endógeno contra el estrés oxidativo y xenobiótico y la inflamación. Nrf2 también juega un papel fundamental en el manejo de la función mitocondrial y la proteostasis celular, lo que sugiere los posibles beneficios de Nrf2 para controlar los trastornos neurodegenerativos. Cuando está bajo estrés, Nrf2 activa la regulación positiva transcripcional de una gran red de genes citoprotectores que permiten la adaptación y la supervivencia. Los niveles y la actividad de Nrf2 se controlan mediante ubiquitinación y degradación proteasómica mediada por varios sistemas de ubiquitina ligasa, incluidos Keap1-Cul3 / Rbx1, \ beta -TrCP-Cul1 y Hrd1. Keap1 es el regulador clave más conocido de Nrf2.
Keap1 funciona como un sensor primario para electrófilos y oxidantes, que cambian químicamente ciertas cisteínas en Keap1, lo que lleva a cambios conformacionales que protegen a Nrf2 de la degradación asociada a Keap1. Posteriormente, Nrf2 se acumulará y luego se traslocará al núcleo donde se une como un heterodímero con un pequeño factor de transcripción Maf a elementos de respuesta antioxidante en el promotor de sus genes diana para activar la expresión de una gran red de desintoxicación, antioxidante y anti- genes inflamatorios, así como otros genes implicados en la eliminación de proteínas dañadas. De particular interés es también la regulación positiva de los genes responsables de la biosíntesis y la regeneración de glutatión (GSH), un importante antioxidante intracelular. Además, Nrf2 también suprime las respuestas proinflamatorias a través de la represión transcripcional y está involucrado en la regulación de la función mitocondrial. Keap1 y p62 / SQSTM1 son proteínas asociadas a Nrf2 y principales reguladores de los mecanismos de retroalimentación negativa y positiva. Además, p62 se dirige a Keap1 para la degradación selectiva a través de la autofagia, lo que contribuye a la respuesta de activación sostenida de Nrf2.
El envejecimiento se ha asociado con el aumento de ROS y la inflamación crónica, lo que sugiere una pérdida de adaptabilidad y / o deterioro de la señalización de Nrf2, que son particularmente pronunciados en los trastornos neurodegenerativos dependientes de la edad. Sorprendentemente, las mutaciones raras en SQSTM1 pueden causar susceptibilidad al trastorno neurodegenerativo humano, ELA, así como la degeneración lobar frontotemporal, y están asociadas con respuestas de activación Nrf2 silenciadas en ensayos clínicos. Los estudios de investigación sugieren una correlación recíproca y muestran efectos negativos de las proteínas mutantes relacionadas con la enfermedad en la señalización de Nrf2, lo que sugiere la inhibición de la vía Nrf2 como un posible mecanismo subyacente a la neurodegeneración y problemas de salud.
La ELA, un trastorno neurodegenerativo de inicio en el adulto causado por la muerte selectiva de neuronas motoras en el cerebro y la médula espinal, se caracteriza comúnmente por debilidad muscular progresiva y atrofia que generalmente se considera fatal, generalmente dentro de los años 5 de diagnóstico. ALS tiene una forma de ALS esporádica predominante sin componente genético aparente, sin embargo, aproximadamente el 5 a 10 por ciento de los casos muestran un patrón de herencia autosómico dominante o forma familiar de la enfermedad, conocida como fALS, con la cual se sabe que causa mutaciones genéticas. Los síntomas de la ELA esporádica y la ELA familiar son similares, lo que sugiere la participación de mecanismos patógenos comunes, como el estrés oxidativo y la neuroinflamación.
Los estudios de investigación muestran que el estrés oxidativo y la neuroinflamación deberían ser los objetivos terapéuticos clave de la señalización de Nrf2 en la ELA. Los estudios de investigación genética en modelos de ratones con ELA han demostrado un efecto terapéutico considerable del aumento de los niveles de Nrf2 en los astrocitos, los principales productores de GSH para las neuronas. Además, la señalización de Nrf2 es fundamental para controlar la neuroinflamación en la ELA a través del manejo de los efectos de las células microgliales activadas en la supervivencia neuronal general. De acuerdo con el potencial terapéutico de la señalización de Nrf2, el tratamiento con activadores de moléculas pequeñas, incluidos los extremadamente potentes triterpenoides de cianoenona, ha demostrado su eficacia en modelos de ALS de ratones de estudio de investigación.
El potencial neuroprotector de la activación de Nrf2 se ha evaluado en experimentos que utilizan modelos genéticos de HD de ratón. La HD es un trastorno neurodegenerativo autosómico dominante y altamente penetrante, que resulta de la expansión patológica de un trinucleótido que repite las poliglutaminas en la proteína HTT. Los cerebros de pacientes con HD generalmente muestran marcada atrofia estriatal y cortical en el momento del diagnóstico. Una vez que los síntomas motores u otros se vuelven aparentes, generalmente a lo largo de la mediana edad, los individuos afectados se vuelven cada vez más discapacitados en el transcurso de 15 a 25 años antes de sucumbir finalmente a los efectos del deterioro físico y mental severo, según la evidencia de los estudios de investigación.
Se han demostrado mecanismos patogénicos complejos en la EH, sin embargo, el estrés oxidativo excesivo se ha reconocido como un impulsor fundamental de la patología. El papel nocivo del estrés oxidativo se ha descrito tanto en pacientes con EH como en modelos experimentales de ensayos clínicos y se debe potencialmente a la sensibilidad neuronal de un exceso de ROS. Los niveles de varias proteínas antioxidantes dependientes de Nrf2, incluidas las glutatión peroxidasas, la catalasa y la superóxido dismutasa 1, aumentan en los cerebros de HD humanos en comparación con los controles sin enfermedad, lo que sugiere una activación parcial de la señalización de defensa de Nrf2, pero insuficiente para bloquear la neurodegeneración progresiva. . La activación farmacológica de Nrf2 da como resultado los amplios efectos antioxidantes de la EH en cerebros de ratones y mejora el fenotipo neurológico. Se ha demostrado una mayor expresión de varios mediadores inflamatorios clave en la sangre, el cuerpo estriado, la corteza y el cerebelo de los tejidos de HD de pacientes postmortem, sin embargo, la neuroinflamación en pacientes con HD parece ser menos pronunciada que en pacientes con ELA o EP.
Finalmente, el fenotipo neurológico de la enfermedad neurológica y trastorno neurodegenerativo más común, la EP, puede ser desafiado por la activación de Nrf2. La EP se caracteriza por la pérdida progresiva de neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra y la profunda reducción de la dopamina en el cuerpo estriado. Los tratamientos dopaminérgicos actualmente disponibles ofrecen alivio de varios síntomas, pero estos solo abordan las manifestaciones motoras. Se han sugerido múltiples factores genéticos y ambientales en la etiología de la EP, sin embargo, al igual que la ELA, la mayoría de los casos clínicos son esporádicos. El descubrimiento de que la neurotoxina ambiental 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) causa la enfermedad de Parkinson en humanos, condujo al desarrollo del modelo de enfermedad MPTP en ratón, que hasta la fecha sigue siendo uno de los modelos animales de EP esporádica más utilizados, incluida la evaluación de la eficacia de los fármacos. Los activadores de Nrf2 mostraron efectos neuroprotectores en ratones MPTP, que están asociados con una reducción del daño oxidativo y la neuroinflamación. La identificación de mutaciones causales en SNCA, el gen que codifica la \ beta - sinucleína (aSyn), desarrolló modelos genéticos de PD en ratones, en los que la administración oral diaria del activador de Nrf2 dimetilfumarato (DMF) protegió las neuronas dopaminérgicas nigrales contra la toxicidad de aSyn.
Aunque el estrés oxidativo y la neuroinflamación son características patológicas de la EA, la función terapéutica de la señalización de Nrf2 se ha desarrollado más lentamente, quizás debido a la complejidad de la patogénesis de la enfermedad y las lecturas de eficiencia. No obstante, hay una serie de estudios de investigación recientes que demuestran la eficacia de los activadores de Nrf2 en modelos de ratón con EA. DMF, un fármaco aprobado por la FDA de EE. UU. (Tecfidera, Biogen-Idec) para el tratamiento de la esclerosis múltiple recidivante, activa Nrf2 mediante la regulación del sensor Keap1. La DMF tiene una potencia y especificidad aparentemente bajas, lo que previene la neurodegeneración. Están surgiendo moléculas similares a fármacos con un mecanismo de acción similar o con la capacidad de interferencia directa con la interacción Keap1 / Nrf2. Los datos demuestran la viabilidad de desarrollar activadores de Nrf2 para el tratamiento.
En resumen, aunque las causas y los síntomas de las enfermedades neurológicas son diferentes, los trastornos neurodegenerativos comparten mecanismos moleculares similares, que podrían regularse y manejarse con los activadores Nrf2. Además, apuntar a la señalización de Nrf2 puede ofrecer un enfoque de tratamiento seguro y efectivo para una variedad de estos problemas de salud. Debido a que la activación farmacológica de Nrf2 se dirige a los mecanismos generales de estos problemas de salud, todas las condiciones neurodegenerativas serían elegibles para el tratamiento. Además, el objetivo principal es desarrollar tratamientos orales no invasivos para pacientes bajo la supervisión de profesionales de la salud, dirigidos a pacientes esporádicos y familiares. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight
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Las enfermedades neurológicas, incluidos los trastornos neurodegenerativos conocidos como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Parkinson (EP), así como otros problemas de salud raros, como la enfermedad de Huntington (HD) y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), afectan a millones de personas en todo el mundo. Desafortunadamente, se estima que aumentan debido al envejecimiento de la población. Actualmente, no hay tratamiento disponible para ningún trastorno neurodegenerativo. Los tratamientos para los síntomas están disponibles para varias enfermedades neurológicas, como la EP y la EH, pero los beneficios terapéuticos son limitados. Aunque las causas y los síntomas de estos problemas de salud son diferentes para cada trastorno neurodegenerativo, sus patogenias moleculares comparten factores y características subyacentes comunes, incluidos niveles excesivos de especies reactivas de oxígeno (ROS), principalmente debido al deterioro mitocondrial, la neuroinflamación y las alteraciones en la homeostasis de las proteínas. (proteostasis). Esto aumenta la posibilidad de desarrollar un tratamiento universal que se centre en atacar los desencadenantes comunes de las enfermedades neurológicas.
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Referencias:
El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y la resistencia.
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