Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, afectan a millones de personas en todo el mundo. Hay una variedad de opciones de tratamiento disponibles para tratar los síntomas de varias enfermedades neurodegenerativas, aunque los resultados a menudo son limitados. Los estudios de investigación han encontrado que el estrés oxidativo causado por factores internos y externos puede ser una causa para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. los factor de transcripción, Nrf2, Se ha determinado que funciona como un importante mecanismo de defensa contra el estrés oxidativo. El propósito del artículo a continuación es mostrar los efectos de Nrf2 sobre enfermedades neurodegenerativas..
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Las enfermedades neurodegenerativas están vinculadas a la acumulación de agregados de proteínas específicas, lo que sugiere una conexión íntima entre el cerebro lesionado y la pérdida de proteostasis. Proteostasis se refiere a todos los procesos mediante los cuales las células controlan la abundancia y el plegamiento del proteoma gracias a una amplia red que integra la regulación de las vías de señalización, la expresión de genes y los sistemas de degradación de proteínas. Esta revisión intenta resumir los hallazgos más relevantes sobre la modulación transcripcional de la proteostasis ejercida por el factor de transcripción NRF2 (factor nuclear (2 derivado de eritroide) similar a 2). El NRF2 ha sido considerado clásicamente como el regulador maestro de la respuesta celular antioxidante, aunque actualmente está emergiendo como un componente clave de la maquinaria de transducción para mantener la proteostasis. Como veremos, NRF2 podría visualizarse como un centro que recopila señales de emergencia derivadas de la acumulación de proteínas mal plegadas para construir una respuesta transcripcional coordinada y perdurable. Esto se logra mediante funciones de NRF2 relacionadas con el control de los genes involucrados en el mantenimiento de la fisiología del retículo endoplásmico, el proteasoma y la autofagia.
Palabras clave: Enfermedades neurodegenerativas, respuesta proteica desplegada, proteasoma, ubiquitina, autofagia, estrés oxidativo
Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050
El factor nuclear (derivado de eritroide 2), como 2 (NRF2), es una proteína básica de cremallera de leucina considerada hoy en día como un regulador principal de la homeostasis celular. Controla la expresión basal y inducible por estrés de los genes sobre 250 que comparten en común un potenciador de acción cis denominado elemento de respuesta antioxidante (ARE) [1], [2], [3], [4], [5]. Estos genes participan en las reacciones de desintoxicación de fase I, II y III, glutatión y metabolismo de peroxiredoxina / tiorredoxina, producción de NADPH a través de la vía pentosa fosfato y enzima málica, oxidación de ácidos grasos, metabolismo del hierro y proteostasis [6]. Dadas estas amplias funciones citoprotectoras, es posible que un solo golpe farmacológico en NRF2 pueda mitigar el efecto de los principales culpables de las enfermedades crónicas, incluido el estrés oxidativo, inflamatorio y proteotóxico. El papel de NRF2 en la modulación de la defensa antioxidante y la resolución de la inflamación se ha abordado en numerosos estudios (revisado en [7]). Aquí, nos centraremos en su papel en la proteostasis, es decir, el control homeostático de la síntesis de proteínas, el plegamiento, el tráfico y la degradación. Se darán ejemplos en el contexto de enfermedades neurodegenerativas.
Una característica general de las enfermedades neurodegenerativas es la aparición de agregación aberrante de algunas proteínas. Por lo tanto, los agregados proteicos mal plegados de? -Sinucleína (? -SYN) se encuentran en la enfermedad de Parkinson (EP), placas de? -Amiloide (A?) Y ovillos neurofibrilares TAU hiperfosforilados en la enfermedad de Alzheimer (EA), huntingtina (Htt) en Enfermedad de Huntington (HD), superóxido dismutasa 1 (SOD1) y proteína de unión al ADN TAR 43 (TDP-43) en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), proteína priónica (PrP) en encefalopatías espongiformes, etc. Los agregados proteicos pueden tener un impacto en varios vías celulares, que a su vez pueden afectar los niveles y la actividad de NRF2.
Bajo condiciones fisiológicas, las células exhiben niveles bajos de proteína NRF2 debido a su rápida rotación. En respuesta a diferentes estímulos, la proteína NRF2 se acumula, entra en el núcleo y aumenta la transcripción de los genes que contienen ARE. Por lo tanto, el manejo de los niveles de proteína NRF2 es un punto clave que debe integrar señales de entrada positivas y negativas. Como veremos más adelante, NRF2 se activa mediante diversos mecanismos de superposición para organizar una respuesta rápida y eficiente, pero, por otro lado, NRF2 podría inhibirse, probablemente en una segunda fase, para desactivar su respuesta.
Desde el punto de vista clásico, la activación de NRF2 se ha considerado como una consecuencia de la respuesta celular a compuestos oxidantes o electrofílicos. En este sentido, el adaptador de ligasa ubiquitina E3 de la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch (KEAP1) juega un papel crucial. Los detalles moleculares se tratarán con más detalle en la Sección 4.1. En resumen, KEAP1 actúa como un sensor redox debido a los residuos críticos de cisteína que conducen a la ubiquitinación de NRF2 y la degradación proteasomal. Además de esta modulación clásica, NRF2 está profundamente regulado por eventos de señalización. De hecho, se ha demostrado que diferentes quinasas fosforilan y regulan NRF2. Por ejemplo, NRF2 puede ser fosforilado por proteínas quinasas activadas por mitógenos (MAPK), aunque su contribución a la actividad de NRF2 sigue sin estar clara [8], [9], [10], [11]. PKA quinasa así como algunas isoenzimas PKC [12], CK2 [13] o Fyn [14] fosforilan NRF2 modificando su estabilidad. El trabajo anterior de nuestro grupo informó que la glucógeno sintasa quinasa-3? (GSK-3?) Inhibe NRF2 por exclusión nuclear y degradación proteasomal [15], [25], [26], [27], [28], [29], [30]. Los detalles moleculares se discutirán en la Sección 4.1. Además, NRF2 está sometido a otros tipos de regulación. Por ejemplo, la acetilación de NRF2 por CBP / p300 aumenta su actividad [17], mientras que es inhibida por miR153, miR27a, miR142-5p y miR144 [16], o por metilación de islas de citosina-guanina (CG) dentro del promotor NRF2 [18].
En esta sección nos centraremos en cómo la acumulación de proteínas mal plegadas podría afectar la actividad de NRF2 proporcionando algunas de las vías mencionadas anteriormente como ejemplos ilustrativos. En primer lugar, debemos considerar que la acumulación de proteínas se ha vinculado estrechamente con el daño oxidativo. De hecho, la acumulación y agregación de proteínas mal plegadas inducen la producción anormal de especies reactivas de oxígeno (ROS) de las mitocondrias y otras fuentes [19]. Como se mencionó anteriormente, ROS modificará las cisteínas sensibles a redox de KEAP1 que conducen a la liberación, estabilización y localización nuclear de NRF2.
Con respecto a las proteinopatías, un ejemplo de eventos de señalización desregulados que pueden afectar a NRF2 lo proporciona la hiperactivación de GSK-3? en anuncio. GSK-3 ?, también conocida como TAU quinasa, participa en la fosforilación de esta proteína asociada a microtúbulos, lo que resulta en su agregación, formación de ovillos neurofibrilares e interrupción del transporte axonal (revisado en [20]). Por otro lado, ¿GSK-3? reduce drásticamente los niveles y la actividad de NRF2 como se mencionó anteriormente. Aunque no es ampliamente aceptado, la cascada amiloide propone que el tóxico A? los oligómeros aumentan GSK-3? actividad junto con hiperfosforilación de TAU y muerte neuronal [21], [22]. Existen diferentes modelos para explicar cómo A? favorece a GSK3-? actividad. Por ejemplo, A? se une al receptor de insulina e inhibe las vías de señalización PI3K y AKT, que son cruciales para mantener GSK-3? inactivado por fosforilación en su residuo Ser9 N-terminal [23]. Por otro lado, extracelular A? interactúa con los receptores Frizzled, bloqueando la señalización de WNT [24] y de nuevo resulta en la liberación de GSK-3 ?. En resumen, ¿A? la acumulación conduce a una hiperactivación anormal de GSK-3 ?, lo que deteriora una respuesta NRF2 apropiada.
Como se discutió en la siguiente sección, las proteínas mal plegadas conducen a la activación de PERK y MAPK, que a su vez regulan al alza NRF2 [31], [8], [9], [10], [11]. Además, se ha informado de una actividad desregulada de CBP / p300 en varias proteinopatías [32] y también se demostró una disminución global en la metilación del ADN en cerebros con AD [33], lo que proporciona una base para explorar la relevancia de estos hallazgos en la regulación NRF2.
Nosotros y otros hemos observado en necropsias de pacientes con EP y EA un aumento en los niveles de proteína NRF2 y algunos de sus objetivos, como hemooxigenasa 1 (HMOX1), NADPH quinona oxidasa 1 (NQO1), p62, etc., tanto por inmunoblot como por inmunohistoquímica [34], [35], [36], [37], [38], [39]. El aumento de la regulación de NRF2 en estas enfermedades se interpreta como un intento fallido del cerebro enfermo para recuperar los valores homeostáticos. Sin embargo, otro estudio indicó que NRF2 se localiza predominantemente en el citoplasma de las neuronas del hipocampo AD, lo que sugiere una reducción de la actividad transcripcional NRF2 en el cerebro [40]. Es posible que la disparidad de estas observaciones esté relacionada con cambios en los factores que controlan NRF2 a lo largo de las etapas progresivas de la neurodegeneración.
Tres sistemas principales contribuyen a la proteostasis, a saber, la respuesta de la proteína desplegada (UPR), el sistema proteasoma de la ubiquitina (UPS) y la autofagia. A continuación, presentamos pruebas para visualizar NRF2 como un centro que conecta señales de emergencia activadas por agregados de proteínas con la maquinaria derivada de proteínas.
El plegamiento de la proteína oxidativa en el RE es impulsado por una serie de rutas distintas, la más conservada de las cuales involucra a la proteína disulfuro-isomerasa (PDI) y la sulfhidriloxidasa endoplásmica oxidorreductina 1 (ERO1 \ alpha y ERO1 \ beta en mamíferos) como donante de disulfuro. Brevemente, PDI cataliza la formación y ruptura de enlaces disulfuro entre residuos de cisteína dentro de proteínas, a medida que se pliegan, debido a la reducción y oxidación de sus propios aminoácidos de cisteína. El PDI se recicla mediante la acción de la enzima doméstica ERO1, que reintroduce enlaces disulfuro en el PDI [41]. El oxígeno molecular es el aceptor de electrones terminal de ERO1, que genera cantidades estequiométricas de peróxido de hidrógeno por cada enlace disulfuro producido [42]. Las peroxidasas (PRX4) y las glutatión peroxidasas (GPX7 y GPX8) son enzimas clave para reducir el peróxido de hidrógeno en el RE. Cuando este sistema oxido-reductor no funciona correctamente, se produce una acumulación anormal de proteínas mal plegadas en el RE y un conjunto de señales denominadas respuesta de proteína desplegada (UPR) se transmite al citoplasma y al núcleo para restablecer la homeostasis del RE [43]. Se han identificado tres proteínas asociadas a la membrana para detectar el estrés del RE en eucariotas: factor de transcripción activador 6 (ATF6), ER pancreático eIF2? quinasa (PERK, también quinasa ER de tipo quinasa de proteína activada por ARN bicatenario) y quinasa 1 que requiere inositol (IRE1). El dominio luminal de cada sensor está unido a una chaperona de 78 kDa denominada proteína regulada por glucosa (GRP78 / BIP). BIP se disocia con el estrés del RE para unirse a las proteínas desplegadas, lo que lleva a la activación de los tres sensores [44].
NRF2 y su homólogo, NRF1, también relacionado con la respuesta antioxidante, participan en la transducción de la UPR al núcleo. En el caso de NRF1, esta proteína se ubica en la membrana del ER y sufre una translocación nuclear tras la desglicosilación o escisión. Luego, la activación de UPR conduce al procesamiento de NRF1 y la acumulación nuclear del fragmento resultante en el compartimento nuclear. Sin embargo, la capacidad de transactivar los genes que contienen ARE de este fragmento NRF1 todavía está en discusión [45].
Glover-Cutter y compañeros de trabajo mostraron la activación del ortólogo NRF2 de C. elegans, SKN-1, con diferentes factores de estrés ER. El aumento de la expresión de SKN-1 dependía de diferentes mediadores UPR, incluidos los ortólogos de gusanos IRE1 o PERK [46]. En células deficientes en PERK, la síntesis de proteínas alterada conduce a la acumulación de peróxidos endógenos y la apoptosis subsiguiente [47]. El efector utilizado por PERK para proteger la ER de estos peróxidos puede ser NRF2, ya que se informó que PERK fosforila NRF2 en Ser40, evitando así su degradación por KEAP1 [31]. La inducción de ASK1 también es probable que desempeñe un papel en esta ruta a través de la acción de quinasa mediada por TRAF2 de IRE1 [48]. Aunque el papel de las MAPK en la regulación de NRF2 todavía es controvertido, recientemente se sugirió que la ruta IRE1-TRAF2-ASK1-JNK podría activar NRF2 [49] (Fig. 1). Curiosamente, en C. elegans y células humanas, la nueva evidencia sugiere que la sulfenilación de cisteína de la quinasa IRE1 en su bucle de activación inhibe la UPR mediada por IRE1 e inicia una respuesta antioxidante p38 impulsada por NRF2. Los datos sugieren que IRE1 tiene una función antigua como centinela citoplásmica que activa p38 y NRF2 [50].
Se han realizado muchos estudios sobre la inducción de la UPR con el inhibidor de la glucosilación de proteínas tunicamicina. NRF2 parece ser esencial para la prevención de la muerte celular apoptótica inducida por tunicamicina [31] y su activación en estas condiciones es impulsada por la degradación autofágica de KEAP1 [51]. En consecuencia, el silenciamiento de la expresión de NRF2 mediado por ARNhc en células \ beta TC-6, una línea celular \ beta de insulinoma murino, aumentó significativamente la citotoxicidad inducida por tunicamicina y condujo a un aumento en la expresión del marcador de estrés proapoptótico ER CHOP10. Por otro lado, la activación de NRF2 por 1,2-ditiol-3-tiona (D3T) redujo la citotoxicidad de tunicamicina y atenuó la expresión de CHOP10 y PERK [52]. Curiosamente, las neuronas olfativas sometidas a la aplicación sistémica de tunicamicina aumentaron el NRF2 en paralelo con otros miembros de la UPR como CHOP, BIP, XBP1 [53]. Estos resultados se han extendido a estudios in vivo, ya que la infusión ventricular lateral de tunicamicina en ratas indujo la expresión de PERK y NRF2 en el hipocampo acompañada de déficits cognitivos significativos, aumento de la fosforilación de TAU y depósitos de A \ beta 42 [54].
El lumen del RE necesita un suministro abundante de GSH del citosol para mantener la química de los disulfuros. NRF2 modula enzimas cruciales del metabolismo del GSH en el cerebro, como el transporte de cistina / glutamato, \ beta - glutamato cisteína sintetasa (\ beta - GS), subunidades catalíticas y moduladoras de glutamato - cisteína ligasa (GCLC y GCLM), glutatión reductasa (GR) y glutatión peroxidasa (GPX) (revisado en [55]). La relevancia de NRF2 en el mantenimiento de GSH en el RE está respaldada por el hallazgo de que la activación farmacológica o genética de NRF2 da como resultado un aumento de la síntesis de GSH a través de GCLC / GCLM, mientras que la inhibición de la expresión de estas enzimas por la caída de NRF2 causó una acumulación de daño proteínas dentro del RE que conducen a la activación de la UPR [56].
En C. elegans, varios componentes de los genes diana de la UPR regulados por SKN-1, incluidos Ire1, Xbp1 y Atf6. Aunque NRF2 regula al alza la expresión de varios genes de peroxidasa (PRX) y glutatión peroxidasa (GPX) en mamíferos (revisado en [57]), solo GPX8 es una enzima genuina localizada en ER, que alberga la señal de recuperación KDEL [58]. La pérdida de GPX8 provoca la activación de la UPR, la fuga de peróxido de hidrógeno derivado de ERO1 \ beta al citosol y la muerte celular. ¿Peróxido de hidrógeno derivado de ERO1? la actividad no puede difundirse desde el ER al citosol debido a la acción concertada de GPX8 y PRX4 [59]. En este sentido, un análisis de la matriz de expresión génica de la vía de defensa antioxidante utilizando ARN de tejido de ratones de tipo salvaje y nulo para NRF2, reveló que la expresión de GPX8 estaba regulada a la baja en ausencia de NRF2 [60]. De acuerdo con esto, el análisis de transcriptomas de muestras de pacientes que padecen neoplasias mieloproliferativas, policitemia o mielofibrosis, enfermedades también asociadas con estrés oxidativo e inflamación crónica de bajo grado, muestran niveles de expresión más bajos de NRF2 y GPX8 en comparación con los sujetos de control [61]. Todavía no hay estudios que involucren específicamente a GPX8 en la protección del cerebro humano, pero un análisis de transcriptoma en ratones indica un aumento compensatorio de GPX8 en respuesta a la toxina parkinsoniana MPTP [62].
El mal funcionamiento de las enzimas PDI y la activación crónica de la UPR pueden iniciar o acelerar la neurodegeneración. Las neuronas afectadas por la enfermedad, los modelos animales de la enfermedad neurodegenerativa y los tejidos humanos post mortem evidenciaron una regulación al alza de varios marcadores UPR en la mayoría de estos trastornos. La alteración de la vía PDI / UPR en enfermedades neurodegenerativas ha sido bien revisada en [63] pero se deben considerar los siguientes puntos destacados de las muestras cerebrales post-mortem. Los niveles de PDI aumentan en las neuronas que contienen marañas y en los cuerpos de Lewy de pacientes con AD y PD, respectivamente [64], [65]. PDI y ERP57 están regulados al alza en CSF de pacientes con ELA y en cerebros de sujetos con ECJ [66], [67], [68]. BIP, PERK, IRE1 y ATF6 están elevados en muestras de pacientes con AD, PD o ALS [69], [70], [71], [67]. BIP, CHOP y XBP1 están elevados en muestras de cerebro post mortem de HD [72], [73]. Por otra parte, la regulación al alza de ERP57, GRP94 y BIP se encontró en tejidos de la corteza de pacientes con ECJ [74]. En conjunto, esta evidencia revela que la acumulación de proteínas mal plegadas en el parénquima cerebral conduce a una activación crónica y perjudicial de la UPR. Curiosamente, hay un estudio reciente que vincula la activación de NRF2 por PERK a principios de AD. En este estudio, los autores analizaron si los cambios mediados por el estrés oxidativo en NRF2 y la UPR pueden constituir eventos tempranos en la patogénesis de la EA mediante el uso de células de sangre periférica humana y un modelo de ratón transgénico con EA en diferentes estadios de la enfermedad. El aumento del estrés oxidativo y el aumento de pSer40-NRF2 se observaron en células mononucleares de sangre periférica humana aisladas de individuos con deterioro cognitivo leve. Además, informaron sobre la homeostasis del calcio ER y los marcadores de estrés ER regulados al alza en estas células de individuos con deterioro cognitivo leve y EA leve [75].
El UPS participa en la degradación de proteínas dañadas o mal plegadas y controla los niveles de moléculas reguladoras clave en el citosol y el núcleo. El núcleo central de este sistema es una gran enzima multisubunidad que contiene un complejo activo proteolítico llamado 20S. El proteasoma central de 20S degrada las proteínas desplegadas, pero la unión a diferentes complejos de proteínas reguladoras cambia su especificidad y actividad del sustrato. Por ejemplo, la adición de una o dos subunidades reguladoras 19S al núcleo 20S constituye el proteasoma 26S y cambia su especificidad hacia las proteínas nativas plegadas [76], [77]. La degradación proteasomal necesita la unión covalente de la ubiquitina. La conjugación de la ubiquitina procede a través de un mecanismo de cascada de tres pasos. Primero, la enzima activadora de ubiquitina E1 activa la ubiquitina en una reacción que requiere ATP. Luego, una enzima E2 (proteína portadora de ubiquitina o enzima conjugadora de ubiquitina) transfiere la ubiquitina activada de E1 al sustrato que se une específicamente a un miembro de la familia de la ubiquitina-proteína ligasa, llamada E3. Aunque el destino exacto de la proteína ubiquitinada dependerá de la naturaleza de la cadena de ubiquitina, este proceso generalmente resulta en la degradación por el proteasoma 26S [78].
La E3-ligasa KEAP1 es el mejor inhibidor conocido de NRF2. El mecanismo de la regulación KEAP1 explica de manera elegante cómo los niveles de NRF2 se ajustan a las fluctuaciones del oxidante. En condiciones basales, el homodímero KEAP2 atrapa un NRF1 recién sintetizado, que se une a una molécula NRF2 en dos secuencias de aminoácidos con bajo (aspartato, leucina, glicina; DLG) y alto (glutamato, treonina, glicina, glutamato, ETG) afinidad. La interacción con KEAP1 ayuda a presentar NRF2 al complejo de proteínas CULLIN3 / RBX1, lo que resulta en su ubiquitinación y subsiguiente degradación proteasomal. Sin embargo, la modificación redox de KEAP1 impide la presentación de NRF2 al UPS representado por CULLIN3 / RBX1. Como resultado, NRF2 recién sintetizado escapa a la degradación dependiente de KEAP1, se acumula en el núcleo y activa los genes que contienen ARE [79], [80], [81], [82].
El adaptador de ligasa E3 \ alpha - TrCP es también un homodímero que participa en los eventos de señalización relacionados con la fosforilación de NRF2 por GSK-3 \ beta. Esta quinasa fosforila residuos de serina específicos de NRF2 (aspartato, serina, glicina, isoleucina serina; DSGIS) para crear un dominio de degradación que luego es reconocido por? -TrCP y etiquetado para la degradación del proteasoma por un complejo CULLIN1 / RBX1. ¿La identificación de los aminoácidos específicos que son fosforilados por GSK-3? en este degrón se llevó a cabo mediante una combinación de mutagénesis dirigida al sitio del dominio Neh6, electroforesis en gel 2D [15], [26] y espectroscopía de masas [83]. En consecuencia, ¿inhibición de GSK-3? por fármacos altamente selectivos o ARNip contra las isoformas de GSK-3 dio como resultado un aumento en los niveles de proteína NRF2. Se encontraron resultados similares con ARNip contra las isoformas 1 y 2 de \ beta - TrCP. Estabilización de NRF2 después de GSK - 3? la inhibición se produjo en fibroblastos de embriones de ratón deficientes en KEAP1 y en un mutante de deleción de NRF2 expresado ectópicamente que carece de los residuos ETGE críticos para la unión de alta afinidad a KEAP1, lo que demuestra además una regulación independiente de KEAP1.
En el contexto de las enfermedades neurodegenerativas, podemos imaginar la modulación de NRF2 por el UPS de dos formas diferentes. Por un lado, el sistema KEAP1 detectaría un desequilibrio redox derivado de la acumulación de proteínas mal plegadas, mientras que el eje GSK-3 /? - TrCP actuaría como un participante activo en la transducción de señalización alterada por la pérdida de proteostasis (Fig.2).
NRF2 regula positivamente la expresión de varias subunidades del proteasoma, protegiendo así a la célula de la acumulación de proteínas tóxicas. Veinte genes relacionados con el proteasoma y la ubiquitinación parecen estar regulados por NRF2, según un amplio análisis de microarrays de ARN hepático que se estableció con el inductor de NRF2 D3T [84]. En un estudio posterior, los mismos autores evidenciaron que la expresión de la mayoría de las subunidades del proteasoma 26S se incrementó hasta tres veces en hígados de ratones tratados con D3T. Los niveles de proteína de subunidad y la actividad del proteasoma aumentaron de manera coordinada. Sin embargo, no se observó inducción en ratones en los que se interrumpió el factor de transcripción NRF2. La actividad promotora de la subunidad del proteasoma PSMB5 (20S) aumentó con la sobreexpresión de NRF2 o con el tratamiento con activadores en fibroblastos embrionarios de ratón, y se identificaron ARE en el promotor proximal de PSMB5 [85]. La activación farmacológica de NRF2 dio como resultado niveles de expresión elevados de subunidades representativas del proteasoma (PSMA3, PSMA6, PSMB1 y PSMB5) solo en fibroblastos humanos no senescentes que contienen NRF2 funcional [86]. La activación de NRF2 durante la adaptación al estrés oxidativo da como resultado una alta expresión de PSMB1 (20S) y PA28? subunidades (o S11, regulador del proteasoma) [87]. Además, los resultados de las células madre embrionarias humanas revelaron que NRF2 controla la expresión de la proteína de maduración del proteasoma (POMP), una chaperona del proteasoma, que a su vez modula la proliferación de células madre embrionarias humanas autorrenovables, la diferenciación de tres capas germinales y la reprogramación celular [ 88]. En conjunto, estos estudios indican que NRF2 regula al alza la expresión de componentes clave del UPS y, por lo tanto, contribuye activamente al aclaramiento de proteínas que de otro modo serían tóxicas.
El papel del UPS en las enfermedades neurodegenerativas es un campo de debate intensivo. Los estudios iniciales informaron una disminución de la actividad del proteasoma en las necropsias humanas de pacientes afectados por varias enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, otros estudios que emplean enfoques in vitro e in vivo encontraron una actividad de proteasoma sin cambios o incluso mayor (revisada en [89]). Una posible explicación para esta discrepancia es que los niveles de los componentes del UPS pueden cambiar durante la progresión de la enfermedad y en diferentes regiones del cerebro, como se ha sugerido para los objetivos NRF2.
A pesar de esta controversia, se debe tener en cuenta que la regulación al alza de los genes del proteasoma que contienen ARE reforzará la UPS al aumentar la eliminación de proteínas tóxicas en el cerebro. De hecho, la ablación de NRF1, también modulador de la respuesta antioxidante, en las células neuronales conduce a una actividad alterada del proteasoma y neurodegeneración. Los experimentos de inmunoprecipitación de cromatina y el análisis transcripcional demostraron que PSMB6 está regulado por NRF1. Además, los perfiles de expresión génica llevaron a la identificación de NRF1 como un regulador transcripcional clave de los genes del proteasoma en las neuronas, lo que sugiere que las perturbaciones en NRF1 pueden contribuir a la patogenia de las enfermedades neurodegenerativas [90]. Curiosamente, se demostró que NRF1 y su larga isoforma llamada TCF11 regulan al alza los genes del proteasoma que contienen ARE en la inhibición del proteasoma en un circuito de retroalimentación para compensar la actividad proteolítica reducida [91], [92].
Respecto a NRF2, existe una correlación entre la reducción de los niveles de NRF2, RPT6 (19 S) y PSMB5 (20 S) en el cerebro medio de ratones deficientes en DJ-1 tratados con el paraquat de neurotoxina [93]. Además, el compuesto natural de sulforafano (SFN) proporciona una imagen más robusta de NRF2 como un modulador crucial del UPS. Los experimentos in vitro con neuroblastoma murino Neuro2A células evidenciaron una expresión mejorada de las subunidades catalíticas del proteasoma, así como sus actividades peptidasa en respuesta a SFN. Este fármaco protegió las células de la citotoxicidad mediada por peróxido de hidrógeno y la oxidación de proteínas de una manera dependiente de la función del proteasoma [94]. Además, Liu y sus compañeros de trabajo emplearon un ratón informador para monitorear la actividad de UPS en respuesta a SFN en el cerebro. Estos ratones expresan de manera ubicua la proteína de fluorescencia verde (GFP) fusionada a una señal de degradación constitutiva que promueve su rápida degradación por el UPS (GFPu). En la corteza cerebral, SFN redujo el nivel de GFPu con un aumento paralelo en las actividades similares a quimotripsina (PSMB5), similares a caspasa (PSMB2) y similares a tripsina (PSMB1) del proteasoma 20 S. Además, el tratamiento de células derivadas de Huntington con SFN reveló que la activación de NRF2 mejoró la degradación de mHtt y redujo la citotoxicidad de mHtt [95]. El mecanismo principal de la acción SFN es a través de la inducción de NRF2 [96]. La contribución específica de NRF2 se debe abordar utilizando sistemas NRF2-null en estudios adicionales.
La autofagia se refiere a la degradación de los componentes citosólicos dentro de los lisosomas. Este proceso se utiliza para la eliminación de proteínas de larga vida y mal plegadas, así como de orgánulos dañados. Se observó por primera vez un vínculo directo entre NRF2 y la autofagia en relación con la proteína adaptadora p62, también denominada SQSTM1 [97], [98], [99], [100], [101]. Esta proteína transporta proteínas ubiquitinadas a las maquinarias de degradación proteasomal y lisosomal y secuestra proteínas dañadas en agregados antes de su degradación. P62 presenta un dominio asociado a ubiquitina (UBA), para unirse a proteínas ubiquitinadas, y una región que interactúa con LC3 (LIR) para la integración con la membrana autofagosomal a través del receptor de autofagia LC3.
Aunque la inducción de NRF62 mediada por p2 y sus genes diana se informó por primera vez en 2007 [102], el mecanismo molecular no se comprendió completamente hasta el descubrimiento de su interacción con KEAP1 [103], [98], [99], [100 ], [101]. Komatsu y colaboradores identificaron una región de interacción KEAP1 (KIR) en p62 que se unía a KEAP1 en el mismo bolsillo de superficie básica que NRF2 y con una afinidad de unión similar al motivo ETGE en NRF2, lo que sugiere una competencia entre p62 y NRF2. Se demostró que la fosforilación de Ser351 en el motivo KIR en p62 (349-DPSTGE-354) aumenta su afinidad por KEAP1, compitiendo con la unión de NRF2 y permitiendo su acumulación y activación transcripcional de sus genes diana [98], [99]. De hecho, la sobreexpresión de p62 condujo a una reducción de la ubiquitinación de NRF2 y la consiguiente estabilización, así como a la inducción de sus genes diana [104]. Se ha sugerido que algunas quinasas participan en la fosforilación de p62. La diana de mamífero del complejo de rapamicina 1 (mTORC1) puede estar implicada, ya que el tratamiento con el inhibidor de mTOR rapamicina suprimió la fosforilación de p62 y la regulación negativa de KEAP1 tras el tratamiento con arsenito. Recientemente, se demostró que la quinasa 1 activada por TGF - \ beta - (TAK1) también podría fosforilar p62, mejorando la degradación de KEAP1 y la regulación positiva de NRF2. Los autores de este estudio sugieren que esta es una forma de regular la redoxtasis celular en condiciones de estado estacionario, ya que la deficiencia de TAK1 regula al alza las ROS en ausencia de cualquier oxidante exógeno en diferentes tejidos de ratón en paralelo con una reducción en los niveles de proteína NRF2 [105 ].
Un constructo p62 que carece del dominio UBA todavía era capaz de unirse a KEAP1, lo que implica que la interacción no dependía de KEAP1 [101] ubiquitinado. Sin embargo, el homólogo de p62 en Drosophila melanogaster, denominado Ref (2), no contiene un motivo KIR y no interactúa directamente con DmKEAP1, aunque puede unirse a DmKEAP1 ubiquitinado a través del dominio UBA. Además, DmKEAP1 puede interactuar directamente con Atg8 (homólogo a LC3 de mamíferos). La deficiencia de KEAP1 da como resultado la inducción de Atg8 y autofagia en el ortólogo CNcC de NRF2 e independiente de TFEB / MITF [106]. Sin embargo, la relación entre NRF2 y la autofagia parece conservarse, destacando su relevancia funcional.
La inducción de NRF2 por p62 es el resultado de la competencia para unir KEAP1 y la degradación de KEAP1 en el lisosoma. El silenciamiento de p62 con siRNA duplicó la vida media de KEAP1 en paralelo con una disminución de NRF2 y sus genes objetivo [101]. De acuerdo, la ablación de la expresión de p62 evidenció niveles aumentados de KEAP1 en comparación con los ratones de tipo salvaje. Muy relevante, el incremento en los niveles de KEAP1 no se vio afectado por los inhibidores del proteasoma, pero se redujo bajo la autofagia que induce al hambre [107]. De hecho, KEAP1 está presente en células de mamíferos en vesículas autofágicas decoradas con p62 y LC3 [99], [100], [103]. Todos estos datos sugieren que KEAP1 es un sustrato de la maquinaria de macroautofagia, pero este problema debe analizarse con más detalle debido a la existencia de algunos resultados controvertidos. Los niveles de proteína KEAP1 aumentaron en ratones Atg7-nulos, un efector clave de la macroautofagia [107], pero la inhibición farmacológica de la macroautofagia con torin1, E64 / pepstatina o bafilomicina no pudo acumularse en KEAP1 [XXXX] En general, estos resultados sugieren que los niveles aumentados de p107 secuestran KEAP100 en vacuolas autofágicas y probablemente estos resultados en la degradación autofágica de KEAP62 permitiendo la activación de NRF1 (Fig. 1). Dos estudios diferentes informaron que las reductasas de ácido sulfínico SESTRINS desempeñan un papel importante en este contexto. SESTRIN 2 interactúa con p3, KEAP2 y RBX62 y facilita la degradación de KEAP1 y NRF1 dependiente de p62 de los genes objetivo [1]. Otro estudio mostró que SESTRIN 2 interactuó con ULK108 y p2, promoviendo la fosforilación de p1 en Ser62, lo que facilitó la degradación de las proteínas de carga, incluido KEAP62 [403].
NRF2 regula la expresión de genes relevantes para la macroautofagia y también lo hace para el UPR y el UPS. La primera evidencia provino de estudios en los que se demostró que la expresión de p62 se inducía tras la exposición a electrófilos, ROS y óxido nítrico [110], [111], [112]. El mecanismo de inducción se describió algunos años más tarde con el hallazgo de que p62 contiene un ARE funcional en su promotor genético [99]. En un estudio reciente, se encontraron y validaron varios otros ARE funcionales después del análisis bioinformático y los ensayos de ChIP. Además, los fibroblastos embrionarios de ratón y las neuronas corticales de ratones knockout para Nrf2 mostraron una expresión reducida de p62, que se pudo rescatar con un lentivirus que expresaba NRF2. De manera similar, la deficiencia de NRF2 redujo los niveles de p62 en las neuronas lesionadas del hipocampo de ratones [36]. Por lo tanto, se ha sugerido que la activación de NRF2 aumenta los niveles de p62, lo que resulta en la degradación de KEAP1 y favorece una mayor estabilización de NRF2 en un circuito de retroalimentación positiva. Este mecanismo no canónico de la inducción de NRF2 requiere cambios en la expresión génica y podría ser una respuesta relevante al estrés celular prolongado.
La proteína de reconocimiento de carga NDP52 demostró estar regulada transcripcionalmente por NRF2. NDP52 funciona de manera similar a p62, reconociendo las proteínas ubiquitinadas e interactuando con LC3 a través de un dominio LIR, de modo que las cargas se degradan en los lisosomas. Se encontraron cinco ARE putativas en la secuencia de ADN del promotor Ndp52. Tres de ellos se identificaron con diferentes construcciones mutantes y ensayos de ChIP como indispensables para la transcripción de Ndp2 mediada por NRF52 [113]. Es de destacar que los niveles de ARNm de Ndp52 se redujeron en el hipocampo de ratones knockout para Nrf2. Una de estas secuencias también se validó en un estudio independiente como ARE [2] regulado por NRF36.
Sin embargo, el papel de NRF2 en la modulación de la autofagia no se limita a la inducción de estas dos proteínas de reconocimiento de carga. Con el fin de profundizar en el papel de NRF2 en la modulación de genes adicionales relacionados con la autofagia, nuestro grupo examinó la base de datos de inmunoprecipitación de cromatina ENCODE para dos proteínas, MAFK y BACH1, que se unen a las ARE reguladas por NRF2. Usando un script generado a partir de la secuencia de consenso de JASPAR, identificamos varios ARE putativos en muchos genes de autofagia. Doce de estas secuencias se validaron como ARE reguladas por NRF2 en nueve genes de autofagia, cuya expresión disminuyó en los fibroblastos de embrión de ratón de ratones knockout para Nrf2, pero se pudo restaurar mediante un lentivirus que expresaba NRF2. Nuestro estudio demostró que NRF2 activa la expresión de algunos genes implicados en diferentes pasos del proceso autofágico, incluida la iniciación de autofagia (ULK1), el reconocimiento de carga (p62 y NDP52), la formación del autofagonismo en las partes de las partes de las partes de los elementos de los dispositivos de los equipos o dispositivos. ), y el aclaramiento de autolisosoma (ATG4D). En consecuencia, el flujo de autofagia en respuesta al peróxido de hidrógeno se vio afectado cuando NRF7 estaba ausente [1].
Se ha demostrado que la autofagia defectuosa desempeña un papel importante en varias enfermedades neurodegenerativas [114] y la ablación de la autofagia conduce a la neurodegeneración en ratones [115], [116]. Los ratones knockout para Atg7 revelaron que la deficiencia de autofagia produce una acumulación de p62 en cuerpos de inclusión con ubiquitina positiva. KEAP1 se secuestró en estos cuerpos de inclusión, lo que llevó a la estabilización de NRF2 y la inducción de genes diana [103]. Es importante destacar que se ha identificado una acumulación excesiva de p62 junto con proteínas ubiquitinadas en las enfermedades neurodegenerativas, como AD, PD y ALS [117]. De hecho, las neuronas que expresan altos niveles de APP o TAU de pacientes con AD también expresaron p62 y NRF2 nuclear, lo que sugiere su intento de degradar los agregados intraneuronales a través de la autofagia [36].
La deficiencia de NRF2 agrava la agregación de proteínas en el contexto de la EA. De hecho, se encuentran niveles aumentados de TAU fosforilada y sarcosil-insoluble en ratones knockout para Nrf2, aunque no se pudieron detectar diferencias en las actividades de quinasa o fosfatasa en comparación con el fondo de tipo salvaje [113]. Es importante destacar que se demostró que NDP52 se co-localiza con TAU en neuronas murinas y la interacción directa entre fosfo-TAU y NDP52 se demostró mediante experimentos de co-inmunoprecipitación tanto en ratones como en muestras de EA, lo que apunta a su papel en la degradación de TAU. Curiosamente, el silenciamiento de NDP52, p62 o NRF2 en las neuronas resultó en un aumento de fosfo-TAU [113], [118]. Además, se encontraron agregados de APP intraneuronales aumentados en el hipocampo de ratones APP / PS1 \ Delta E9 cuando NRF2 estaba ausente. Esto se correlacionó con marcadores de autofagia alterados, incluido un aumento de las relaciones fosfo-mTOR / mTOR y fosfo-p70S6k / p70S6k (indicativo de inhibición de la autofagia), niveles aumentados de precatepsina D y un mayor número de cuerpos multivesiculares [119]. En ratones que coexpresan APP humana (V717I) y TAU (P301L), la deficiencia de NRF2 condujo a niveles aumentados de TAU total y fosfo-TAU en la fracción insoluble y agregados de APP intraneuronales aumentados, junto con niveles neuronales reducidos de p62, NDP52, ULK1, ATG5 y GABARAPL1. La co-localización entre la proteína adaptadora p62 y APP o TAU se redujo en ausencia de NRF2 [36]. En general, estos resultados destacan la importancia de NRF2 en la autofagia neuronal.
En condiciones de estado estable, la proteostasis se controla mediante interacciones proteína-proteína y modificaciones postraduccionales obteniendo una respuesta rápida. Sin embargo, la adaptación celular requiere la regulación transcripcional de los genes UPR, UPS y autofagia. Teniendo en cuenta que las células nerviosas se someten continuamente a lesiones tóxicas de bajo grado, incluido el estrés oxidativo y proteotóxico, un refuerzo de la proteostasis inducida por la modulación transcripcional podría ayudar a prevenir la degeneración cerebral.
En el caso de la UPR, la activación de cada uno de los tres brazos finalmente resultará en la inducción transcripcional de ciertos genes (revisado en [43]). Por ejemplo, un fragmento derivado de ATF6 (ATF6f) se une a los elementos de respuesta al estrés ER (ERSE) e induce la expresión de varios genes, incluidos XBPI, BIP y CHOP. Además, la señalización PERK conduce a la activación del factor de transcripción ATF4, que controla la expresión de múltiples genes relacionados con UPR y algunos otros, incluidos los genes diana de NRF2 Hmox1 y p62. Finalmente, la activación de IRE1 resulta en la generación de un factor de transcripción activo, empalmado XBP1 (XBP1s), que controla la transcripción de genes que codifican proteínas involucradas en el plegamiento de proteínas.
Por otro lado, se demostró que NRF1 es necesario para la expresión génica proteasomal en el cerebro, ya que los ratones knockout para Nrf1 mostraron una expresión reducida de los genes que codifican varias subunidades del núcleo 20S, así como el complejo regulador 19S junto con una función proteasomal dañada [90 ]. Tanto NRF1 como NRF2 se unen a las secuencias ARE en las regiones promotoras de sus genes objetivo, lo que sugiere que tienen actividades transcripcionales superpuestas, aunque difieren en sus mecanismos reguladores y localización celular [120].
Los factores de transcripción de la familia Forkhead box O (FOXO) controlan la expresión de múltiples genes relacionados con la autofagia. De manera similar a lo que ocurre con NRF2, existen múltiples capas de regulación de la actividad de los miembros de FOXO, que pueden inducirse en situaciones de estrés nutricional u oxidativo [121]. Finalmente, el factor de transcripción TFEB, considerado el regulador maestro de la biogénesis lisosomal, desempeña un papel crucial en la regulación de la autofagia en condiciones de estrés nutricional. Por lo tanto, la inhibición de mTORC1 conduce a la translocación nuclear de TFEB y la inducción de la expresión de los genes de autofagia [122].
En general, la existencia de diferentes reguladores de la transcripción de estas maquinarias también sugiere interferencias y mecanismos parcialmente redundantes que pueden asegurar la proteostasis en diferentes circunstancias. En consecuencia, NRF2 puede tener un papel relevante en los tejidos que soportan altos niveles de estrés oxidativo. Por ejemplo, el NRF2 inducido por el estrés oxidativo puede funcionar en condiciones ricas en nutrientes para regular transcripcionalmente la autofagia, similar a lo que se ha encontrado para el TFEB en condiciones de inanición. Además, el cerebro funciona en gran medida en condiciones ricas en nutrientes, lo que plantea a NRF2 como un mecanismo relevante para activar la autofagia en las neuronas.
En los últimos años, se ha logrado un gran progreso en el conocimiento de los roles reguladores de la UPR, UPS y la autofagia en la actividad de NRF2, así como en la transcripción recíproca mediada por NRF2 de los componentes de estos tres sistemas. Por lo tanto, pueden surgir nuevas posibilidades terapéuticas basadas en la explotación de NRF2 como un regulador crucial del aclaramiento de proteínas en enfermedades neurodegenerativas.
Sin embargo, una pregunta clave que queda es si será útil o perjudicial aumentar los niveles de NRF2 en el cerebro. El análisis de los datos epidemiológicos puede proporcionar una respuesta parcial, ya que indica que el gen NFE2L2 es altamente polimórfico y algunos polimorfismos de nucleótido único que se encuentran en su región reguladora promotora pueden proporcionar un rango de variabilidad "fisiológica" en la expresión génica a nivel de la población y algunos haplotipos. se asociaron con un menor riesgo y / o retraso en la aparición de AD, PD o ALS [123]. Además, como lo discuten Hayes y sus colegas [124], el efecto NRF2 puede tener una respuesta en forma de U, lo que significa que niveles demasiado bajos de NRF2 pueden resultar en una pérdida de citoprotección y una mayor susceptibilidad a los factores estresantes, mientras que demasiado NRF2 puede alterar el equilibrio homeostático hacia un escenario reductivo (estrés reductivo), que favorecería el plegamiento y la agregación de proteínas. Los niveles bajos de NRF2 en el cerebro apoyan la idea de que una ligera regulación al alza puede ser suficiente para lograr un beneficio en condiciones patológicas. De hecho, el papel protector de la activación farmacológica mediada por NRF2 de la eliminación de proteínas se ha demostrado en diferentes cultivos celulares de neurodegeneración y en modelos in vivo.
SFN es un activador farmacológico de NRF2 que se ha demostrado que induce la expresión génica proteasomal y autofagia [95], [36]. Curiosamente, Jo y sus colegas demostraron que SFN redujo los niveles de TAU fosforilada y aumentó Beclin-1 y LC3-II, lo que sugiere que la activación de NRF2 puede facilitar la degradación de esta proteína tóxica a través de la autofagia [113]. Además, la degradación de mHtt se mejoró con SFN, y esto se revirtió con el uso de MG132, lo que indica la degradación proteasomal de esta proteína tóxica [95]. Se informó la degradación mediada por autofagia de TAU fosfo- e insoluble con el flavonoide orgánico fisetina. Este compuesto fue capaz de inducir la autofagia al promover simultáneamente la activación y la translocación nuclear de TFEB y NRF2, junto con algunos de sus genes diana. Esta respuesta se evitó mediante el silenciamiento de TFEB o NRF2 [125]. Bott et al. Comunicaron efectos beneficiosos de un activador simultáneo de NRF2, NRF1 y HSF1 sobre la toxicidad de las proteínas en la atrofia muscular espinal y bulbar, un trastorno neurodegenerativo causado por la expansión de las repeticiones CAG que codifican la poliglutamina en las que hay agregados de proteínas [126]. El potencial de activación de NRF2 para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos se ha demostrado con la aprobación de BG-12, la formulación oral del inductor de NRF2 dimetilfumarato (DMF), para el tratamiento de la esclerosis múltiple [127], [128]. El éxito de la DMF con enfermedades autoinmunes con un fuerte componente inflamatorio sugiere que las enfermedades neurodegenerativas podrían beneficiarse del reposicionamiento de este fármaco. En un estudio preclínico reciente de un modelo de sinucleinopatía \ beta de la EP, se demostró que la DMF es neuroprotectora debido, en parte, a su inducción de autofagia [129]. Los estudios que informan sobre los efectos beneficiosos del NRF2 sobre la neurodegeneración, pero sin centrarse en su efecto sobre la eliminación de proteínas, son aún más abundantes (para una revisión completa, ver [7]). Esto es bastante relevante, ya que destaca los múltiples procesos dañinos que pueden ser atacados simultáneamente por un solo golpe en NRF2, también incluido el estrés oxidativo, la neuroinflamación o la disfunción mitocondrial. Sin embargo, se necesitará trabajo futuro para determinar definitivamente si la activación farmacológica de NRF2 puede ser una estrategia válida para facilitar la degradación de proteínas tóxicas en el cerebro.
Como se explicó antes, ¿GSK-3 exacerbado? Se informó actividad en enfermedades neurodegenerativas y se ha especulado que la consiguiente reducción de NRF2 puede ser parcialmente responsable del resultado deletéreo. En estas condiciones patológicas, los inhibidores de GSK-3 también podrían cooperar para aumentar los niveles de NRF2 y la proteostasis. Los efectos beneficiosos de los inhibidores de GSK-3 se han informado en diferentes modelos de neurodegeneración y, lo que es más interesante, se demostró que la represión de GSK-3 reduce los niveles de proteínas tóxicas [130], [131], [132], [133]. Aunque todavía no se han observado vínculos directos entre la inhibición de GSK-3 y la regulación transcripcional de NRF2 de genes que promueven la proteostasis, es razonable especular que la regulación a la baja de la actividad de GSK-3 daría como resultado un aumento de los niveles de NRF2, lo que eventualmente resultará en un refuerzo proteostasis.
La actividad transcripcional de NRF2 así como la capacidad celular para mantener la proteostasis disminuyen con la edad, principal factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas. Es razonable pensar que el refuerzo de NRF2 y, en consecuencia, la proteostasis retrasaría, al menos, la acumulación de agregados proteicos y la neurodegeneración. De hecho, el tratamiento de fibroblastos senescentes humanos con triterpenoide de ácido 18 \ beta - glicirretínico (18 \ beta - GA) promovió la activación de NRF2, lo que condujo a la inducción del proteasoma y aumentó la duración de la vida. Este estudio sugiere que la activación farmacológica de NRF2 es posible incluso en la vejez [86]. Además, un estudio posterior mostró que este compuesto mediaba SKN-1 y la activación del proteasoma en C.elegans con efectos beneficiosos sobre la progresión de la EA en modelos de nematodos relevantes [134].
A fin de cuentas, la inducción mediada por NRF2 de genes relacionados con proteostasis parece ser beneficiosa en diferentes proteinopatías.
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El factor nuclear derivado de eritroide 2 (NF-E2) relacionado con el factor 2, también conocido como Nrf2, es un factor de transcripción que regula la expresión de una variedad de enzimas desintoxicantes y antioxidantes. Los estudios de investigación también han demostrado su papel en el control del estrés oxidativo. La mayoría de las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson, se caracterizan por el estrés oxidativo y la inflamación crónica, los objetivos comunes de Nrf2 enfoques de tratamiento.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
El factor de transcripción NRF2 organiza una respuesta proteostática detectando y modulando los cambios en el UPR, la UPS y la autofagia (Fig. 4). En consecuencia, se ha demostrado que la falta de NRF2 agrava la proteinopatía, lo que sugiere que NRF2 es necesario para el aclaramiento óptimo de proteínas. Todos juntos, podemos especular que NRF2 podría ser un objetivo terapéutico interesante para las proteopatías.
Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050
Según el artículo anterior, mientras que los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas pueden tratarse a través de una variedad de opciones de tratamiento, los estudios de investigación han demostrado que la activación de Nrf2 puede ser un enfoque de tratamiento útil. Porque Los activadores Nrf2 se dirigen a amplios mecanismos de la enfermedad.Todas las enfermedades neurodegenerativas pueden beneficiarse del uso del factor de transcripción Nrf2. Los hallazgos de Nrf2 han revolucionado el tratamiento de las enfermedades neurodegenerativas. El alcance de nuestra información se limita a problemas quiroprácticos y de salud espinal. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .
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Remitido desde: Sciencedirect.com
El dolor de rodilla es un síntoma bien conocido que puede ocurrir debido a una variedad de lesiones y / o afecciones de la rodilla, que incluyen lesiones deportivas. La rodilla es una de las articulaciones más complejas del cuerpo humano, ya que está formada por la intersección de cuatro huesos, cuatro ligamentos, varios tendones, dos meniscos y cartílago. Según la Academia Americana de Médicos de Familia, las causas más comunes de dolor de rodilla incluyen la subluxación patelar, la tendinitis patelar o la rodilla de saltador y la enfermedad de Osgood-Schlatter. Aunque el dolor de rodilla es más probable que ocurra en personas mayores de 60 años, el dolor de rodilla también puede ocurrir en niños y adolescentes. El dolor de rodilla puede tratarse en casa siguiendo los métodos RICE, sin embargo, las lesiones graves de rodilla pueden requerir atención médica inmediata, incluida la atención quiropráctica.
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