Nrf2 apoya la activación de un grupo de enzimas y genes antioxidantes y desintoxicantes que protegen al cuerpo humano de los efectos de los problemas de salud asociados con el aumento de los niveles de estrés oxidativo, como la enfermedad de Alzheimer. Se ha demostrado que una variedad de sustancias naturales activan la vía Nrf2, que puede ayudar a controlar los síntomas de las enfermedades neurodegenerativas. El propósito del artículo a continuación es discutir el papel fundamental de Nrf2 causado por la inflamación crónica.
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La inflamación es la característica más común de muchas enfermedades y complicaciones crónicas, mientras que juega un papel fundamental en la carcinogénesis. Varios estudios han demostrado que Nrf2 contribuye al proceso antiinflamatorio al orquestar el reclutamiento de células inflamatorias y regular la expresión génica a través del elemento de respuesta antioxidante (ARE). La vía de señalización Keap1 (proteína asociada a ECH similar a Kelch) / Nrf2 (factor 2 relacionado con NF-E45 p2) / ARE regula principalmente la expresión de genes antiinflamatorios e inhibe la progresión de la inflamación. Por lo tanto, la identificación de nuevos fitoquímicos antiinflamatorios dependientes de Nrf2 se ha convertido en un punto clave en el descubrimiento de fármacos. En esta revisión, discutimos los miembros de la vía de señal Keap1 / Nrf2 / ARE y sus genes posteriores, los efectos de esta vía en modelos animales de enfermedades inflamatorias y la diafonía con la vía NF-? B. Además, también discutimos sobre la regulación del inflamasoma NLRP3 por Nrf2. Además de esto, resumimos el escenario actual del desarrollo de fitoquímicos antiinflamatorios y otros que median la vía de señalización Nrf2 / ARE.
Palabras clave: Nrf2, Keap1, ARE, Inflamación, Estrés oxidativo, Fitoquímico
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
La inflamación es un proceso complejo que ocurre cuando los tejidos están infectados o lesionados por estímulos dañinos como patógenos, daños o irritantes. Las células inmunes, los vasos sanguíneos y los mediadores moleculares están involucrados en esta respuesta protectora [1]. La inflamación es también un fenómeno patológico asociado con una variedad de estados de enfermedad inducidos principalmente por factores físicos, químicos, biológicos y psicológicos. El objetivo de la inflamación es limitar y eliminar las causas de daño celular, eliminar y / o absorber células y tejidos necróticos e iniciar la reparación de tejidos. Se distinguen dos formas distintas de inflamación: aguda y crónica. La inflamación aguda es autolimitada y beneficiosa para el huésped, pero la inflamación crónica prolongada es una característica común de muchas enfermedades crónicas y complicaciones. La infiltración directa de muchas células inmunitarias mononucleares, como los monocitos, macrófagos, linfocitos y células plasmáticas, así como la producción de citoquinas inflamatorias, conducen a una inflamación crónica. Se reconoce que la inflamación crónica desempeña un papel crítico en la carcinogénesis [2]. En general, las vías de señalización tanto pro como antiinflamatorias interactúan en el proceso inflamatorio normal.
En el proceso inflamatorio patológico, los mastocitos, monocitos, macrófagos, linfocitos y otras células inmunes se activan primero. Luego, las células se reclutan en el sitio de la lesión, lo que da como resultado la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) que dañan las macromoléculas, incluido el ADN. Al mismo tiempo, estas células inflamatorias también producen grandes cantidades de mediadores inflamatorios como citocinas, quimiocinas y prostaglandinas. Estos mediadores reclutan además macrófagos en sitios localizados de inflamación y activan directamente múltiples cascadas de transducción de señales y factores de transcripción asociados con la inflamación. Las vías de señalización NF-? B (factor nuclear kappa B), MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) y JAK (janus quinasa) -STAT (transductores de señal y activadores de la transcripción) están involucradas en el desarrollo de la ruta clásica de la inflamación [3], [4], [5]. Estudios previos han revelado que el factor de transcripción Nrf2 (factor 2 relacionado con NF-E45 p2) regula la expresión de enzimas desintoxicantes de fase II, incluyendo NADPH, NAD (P) H quinona oxidorreductasa 1, glutatión peroxidasa, ferritina, hemo oxigenasa-1 (HO -1) y genes antioxidantes que protegen a las células de diversas lesiones a través de sus efectos antiinflamatorios, lo que influye en el curso de la enfermedad [6], [7], [8].
Teniendo en cuenta estos hallazgos notables, el desarrollo de fármacos terapéuticos dirigidos para enfermedades inflamatorias a través de vías de señalización ha despertado mucho interés en los últimos años. En esta revisión, resumimos la investigación sobre la vía de señalización de Keap1 (proteína asociada a ECH de tipo Kelch) / Nrf2 (factor 2 relacionado con p45 de NF-E2) / ARE (elemento de respuesta antioxidante) en la inflamación.
Nrf2 pertenece a la subfamilia Cap 'n' Collar (CNC) y comprende siete dominios funcionales, Neh (homología Nrf2-ECH) 1 a Neh7 [9], [10]. Neh1 es un dominio CNC-bZIP que permite a Nrf2 heterodimerizar con pequeñas proteínas de fibrosarcoma musculoaponeurótica (Maf), ADN y otros socios de transcripción, además de formar un complejo nuclear con la enzima conjugadora de ubiquitina UbcM2 [11], [12]. Neh2 contiene dos motivos importantes conocidos como DLG y ETGE, que son esenciales para la interacción entre Nrf2 y su regulador negativo Keap1 [13], [14].
Keap1 es un adaptador de sustrato para la ubiquitina ligasa E3 basada en cullin, que inhibe la actividad transcripcional de Nrf2 a través de la ubiquitinación y la degradación proteasomal en condiciones normales [15], [16], [17]. Los dominios KELCH del homodímero Keap1 se unen con los motivos DLG y ETGE del dominio Nrf2-Neh2 en el citosol, donde ETGE actúa como una bisagra con mayor afinidad y DLG actúa como un pestillo [18]. Bajo estrés oxidativo o al exponerse a los activadores Nrf2, Nrf2 se disocia de la unión de Keap1 debido a la modificación tiol de los residuos de cisteína Keap1 que finalmente evita la ubiquitinación Nrf2 y la degradación proteasomal [19]. Luego, Nrf2 se traslada al núcleo, se heterodimeriza con pequeñas proteínas Maf y transactiva una batería de genes ARE (Fig. 1A). El terminal carboxi de Neh3 actúa como un dominio de transactivación al interactuar con el coactivador de la transcripción conocido como CHD6 (proteína de unión al ADN de la cromo-ATPasa / helicasa) [20]. Neh4 y Neh5 también actúan como dominios de transactivación, pero se unen a otro coactivador transcripcional conocido como CBP (proteína de unión a la proteína de unión al elemento de respuesta a AMPc) [21]. Además, Neh4 y Neh5 interactúan con el cofactor nuclear RAC3 / AIB1 / SRC-3, lo que lleva a una expresión génica ARE dirigida a Nrf2 mejorada [22]. Neh5 tiene una señal de exportación nuclear sensible a redox que es crucial para la regulación y localización celular de Nrf2 [23].
La evidencia emergente ha revelado un mecanismo novedoso de regulación de Nrf2 que es independiente de Keap1. El dominio Neh6 rico en serina de Nrf2 juega un papel crucial en esta regulación al unirse con sus dos motivos (DSGIS y DSAPGS) a la proteína que contiene la repetición de \ beta - transducina (\ beta - TrCP) [24]. ? -TrCP es un receptor de sustrato para el complejo de ubiquitina ligasa Skp1-Cul1-Rbx1 / Roc1 que se dirige a Nrf2 para la ubiquitinación y degradación proteasomal. La glucógeno sintasa quinasa-3 es una proteína crucial involucrada en la estabilización y regulación de Nrf1 independiente de Keap2; fosforila Nrf2 en el dominio Neh6 para facilitar el reconocimiento de Nrf2 por \ beta - TrCP y la posterior degradación de la proteína [25] (Fig. 1B).
Otra línea de evidencia ha revelado una ruta no canónica de la activación de Nrf62 dependiente de p2, en la que p62 secuestra Keap1 a una degradación autofágica que finalmente conduce a la estabilización de Nrf2 y la transactivación de los genes dependientes de Nrf2 [26]] 27], [28] (Fig. 29C).
La evidencia acumulada sugiere que varios miARN juegan un papel importante en la regulación de la actividad de Nrf2 [30]. Sangokoya y col. [31] demostraron que miR-144 regula directamente a la baja la actividad de Nrf2 en la línea celular de linfoblastos K562, células progenitoras eritroides humanas primarias y reticulocitos de la enfermedad de células falciformes. Otro estudio interesante en células epiteliales de mama humana demostró que miR-28 inhibe Nrf2 a través de un mecanismo independiente de Keap1 [32]. De manera similar, los miARN como miR-153, miR-27a, miR-142-5p y miR144 regulan negativamente la expresión de Nrf2 en la línea celular neuronal SH-SY5Y [33]. Singh y col. [34] demostraron que la expresión ectópica de miR-93 disminuye la expresión de genes regulados por Nrf2 en un modelo de carcinogénesis mamaria de rata inducida por 17 \ beta - estradiol (E2).
Un descubrimiento reciente de nuestro laboratorio identificó un inhibidor endógeno de Nrf2 conocido como receptor alfa retinoico X (RXR?). RXR? es un receptor nuclear, interactúa con el dominio Neh7 de Nrf2 (residuos de aminoácidos 209-316) a través de su dominio de unión al ADN (DBD) e inhibe específicamente la actividad de Nrf2 en el núcleo. Además, también se ha informado que otros receptores nucleares, como el receptor activado por proliferador de peroxisoma - \ alpha, ER \ alpha, receptor relacionado con estrógenos, y los receptores de glucocorticoides son inhibidores endógenos de la actividad de Nrf2 [9], [10].
HO-1 es la isoforma inducible y la enzima limitante de la velocidad que cataliza la degradación del hemo en monóxido de carbono (CO) y hierro libre, y biliverdina en bilirrubina. La degradación enzimática del hemo libre proinflamatorio, así como la producción de compuestos antiinflamatorios como el CO y la bilirrubina, juegan un papel importante en el mantenimiento de los efectos protectores de HO-1 (Fig. 2).
Nrf2 induce el gen HO-1 aumentando la expresión de ARNm y proteínas y es uno de los genes regulados por Nrf2 clásicos que se utiliza ampliamente en numerosos estudios in vitro e in vivo. Varios estudios han demostrado que HO-1 y sus metabolitos tienen efectos antiinflamatorios significativos mediados por Nrf2. La elevación de la expresión de HO-1 que está mediada por Nrf2 activada conduce a la inhibición de la señalización de NF? B da como resultado la reducción de la lesión de la mucosa intestinal y la disfunción de la unión estrecha en el modelo de trasplante de hígado de rata Sprague-Dawley macho [35]. La regulación al alza de la expresión de HO-2 dependiente de Nrf1 puede proteger a los mioblastos C2C12 derivados de ratón de la citotoxicidad del H2O2 [36]. La HO-2 dependiente de Nrf1 tiene un impacto en las respuestas inflamatorias mediadas por lipopolisacáridos (LPS) en macrófagos de células espumosas derivadas de macrófagos peritoneales RAW264.7 o de ratón. La actividad de Nrf2 desensibiliza el fenotipo de los macrófagos de células espumosas y previene la inflamación inmoderada de los macrófagos, que desempeñan un papel importante en la progresión de la aterosclerosis [37]. El eje Nrf2 / HO-1 afecta las células microgliales BV2 de ratón inducidas por LPS y las células HT22 del hipocampo de ratón, con impacto en la neuroinflamación. Regulación al alza de la expresión de HO-1 a través de la vía Nrf2 en células microgliales BV2 de ratón que defienden la muerte celular de las células HT22 del hipocampo de ratón [38]. Además, las moléculas híbridas a base de cobalto (HYCO) que combinan un inductor de Nrf2 con un liberador de monóxido de carbono (CO) aumentan la expresión de Nrf2 / HO-1, liberan CO y ejercen actividad antiinflamatoria in vitro. Los HYCO también regulan positivamente la HO-1 tisular y liberan CO en la sangre después de la administración in vivo, lo que respalda su uso potencial contra afecciones inflamatorias [39]. La regulación positiva de Nrf2 / HO-1 reduce la inflamación al aumentar la actividad eferocítica de los macrófagos murinos tratados con taurina cloraminas [40]. En conjunto, los modelos experimentales explicados anteriormente revelaron que el eje Nrf2 / HO-1 juega un papel importante en la función antiinflamatoria, lo que sugiere que Nrf2 es un objetivo terapéutico en enfermedades asociadas a la inflamación.
Además, los subproductos de HO-1, como el CO, la bilirrubina, actúan como un poderoso antioxidante durante el estrés oxidativo y el daño celular [41], [42]; suprime la encefalomielitis autoinmune y la hepatitis [43], [44]; y protege a ratones y ratas contra el shock endotóxico al prevenir la generación de iNOS y NO [45], [46], [47]. Además, la bilirrubina reduce la activación y la disfunción endoteliales [48]. Curiosamente, la bilirrubina reduce la transmigración de los leucocitos endoteliales a través de la molécula de adhesión-1 [49]. Estas referencias específicas que indican no solo HO-1 actúan como un potente agente antiinflamatorio sino también sus metabolitos.
Las citocinas son proteínas y polipéptidos de bajo peso molecular secretados por una variedad de células; regulan el crecimiento celular, la diferenciación y la función inmunológica, y participan en la inflamación y la cicatrización de heridas. Las citocinas incluyen interleucinas (IL), interferones, factor de necrosis tumoral (TNF), factor estimulante de colonias, quimiocinas y factores de crecimiento. Algunas citocinas se cuentan como mediadores proinflamatorios, mientras que otras tienen funciones antiinflamatorias. La exposición al estrés oxidativo da como resultado la sobreproducción de citocinas que causa estrés oxidativo en las células diana. Varias citocinas proinflamatorias se producen en exceso cuando el NF - \ kappa B es activado por el estrés oxidativo. Además, el estrés oxidativo proinflamatorio provoca una activación adicional de NF - \ kappa B y la sobreproducción de citocinas. La activación del sistema Nrf2 / ARE juega un papel importante en la interrupción de este ciclo. Las quimiocinas son una familia de pequeñas citocinas, cuya función principal es guiar la migración de células inflamatorias. Funcionan principalmente como quimioatrayentes para leucocitos, monocitos, neutrófilos y otras células efectoras.
Se ha informado que la activación de Nrf2 previene la regulación positiva transcripcional inducida por LPS de citocinas proinflamatorias, incluidas IL-6 e IL-1? [50]. IL-1? y la producción de IL-6 también aumenta en Nrf2? /? ratones con colitis inducida por sulfato de dextrano [51]. Nrf52 inhibe la producción de IL-2 aguas abajo y otros factores inflamatorios Th17 y Th1, y suprime el proceso de la enfermedad en un modelo experimental de esclerosis múltiple, encefalitis autoinmune [17]. Los genes antioxidantes dependientes de Nrf53 HO-2, NQO-1, Gclc y Gclm bloquean TNF- ?, IL-1, proteína quimioatrayente de monocitos-6 (MCP1), proteína inflamatoria de macrófagos-1 (MIP2) y mediadores. Pero en el caso de los ratones knockout para Nrf2, el efecto antiinflamatorio no se produce [2]. Los neutrófilos peritoneales de ratones knockout para Nrf54 tratados con LPS tienen niveles significativamente más altos de citocinas (TNF - \ alpha e IL-2) y quimiocinas (MCP6 y MIP1) que las células de tipo salvaje (WT) [2]. In vitro, la transferencia del gen Nrf54 a células de músculo liso aórtico humano y de conejo suprime la secreción de MCP2 [1], [8] y la expresión de HO-55 dependiente de Nrf2 suprime NF-? B y MCP-1 estimulados por TNF - \ beta - secreción en células endoteliales de la vena umbilical humana [1]. Estos hallazgos insinúan que, en respuesta a los estímulos inflamatorios, la regulación positiva de la señalización de Nrf56 inhibe la sobreproducción de citocinas y quimiocinas proinflamatorias, además de limitar la activación de NF - \ kappa B.
Las moléculas de adhesión celular (CAM) son proteínas que se unen a las células o a la matriz extracelular. Ubicados en la superficie celular, participan en el reconocimiento celular, la activación celular, la transducción de señales, la proliferación y la diferenciación. Entre las CAM, ICAM-1 y VCAM-1 son miembros importantes de la superfamilia de inmunoglobulinas. ICAM-1 está presente en bajas concentraciones en leucocitos y membranas de células endoteliales. Tras la estimulación de citocinas, la concentración aumenta significativamente. La ICAM-1 puede ser inducida por IL-1 y TNF y es expresada por el endotelio vascular, los macrófagos y los linfocitos. Es un ligando de la integrina, un receptor que se encuentra en los leucocitos. Cuando se activa el puente ICAM-1-integrina, los leucocitos se unen a las células endoteliales y luego migran a los tejidos subendoteliales [57]. VCAM-1 media la adhesión de linfocitos, monocitos, eosinófilos y basófilos al endotelio vascular y contribuye al reclutamiento de leucocitos, que en última instancia conduce al daño tisular debido al estrés oxidativo. Nrf2 inhibe la actividad promotora de VCAM-1 [58]. El gen HO-2 aguas abajo regulado por Nrf1 puede afectar la expresión de E-selectina y VCAM-1, moléculas de adhesión asociadas con las células endoteliales [59]. La expresión pulmonar de varias CAM como CD-14, TREM1, SELE, SELP y VCAM-1 son significativamente mayores en Nrf2? /? ratones que en ratones Nrf2 + / + [60]. Nrf2 en células endoteliales aórticas humanas suprime la expresión de VCAM-1 inducida por TNF - \ beta e interfiere con la adhesión de células U937 monocíticas inducidas por TNF - \ beta [8]. La sobreexpresión de Nrf2 también inhibe la expresión del gen VCAM-1 inducida por TNF - \ beta en células endoteliales microvasculares humanas [61]. Se ha descubierto que el antioxidante natural ácido 3-hidroxiantranílico (HA), uno de los metabolitos del l-triptófano formado in vivo a lo largo de la ruta metabólica conocida como vía de la quinurenina durante la inflamación o infección, induce la expresión de HO-1 y estimula la Nrf2 en el cordón umbilical humano. células endoteliales venosas (HUVEC). La expresión de HO-2 dependiente de Nrf1 inducida por HA inhibe la secreción de MCP-1, la expresión de VCAM-1 y la activación de NF-kB asociada con la lesión vascular y la inflamación en la aterosclerosis [56]. El derivado sintético antiproliferativo y antiinflamatorio de chalcona 2 \ beta, 4 \ beta, 6 \ beta - tris (metoximetoxi) chalcona inhibe ICAM-1, la citoquina proinflamatoria IL-1 \ beta y TNF - \ beta. expresión en tejido colónico de ratones tratados con ácido trinitrobencenosulfónico [62]. La regulación al alza de Nrf2 inhibe la expresión de ICAM-1 inducida por TNF - \ beta en células epiteliales pigmentarias retinianas humanas tratadas con licopeno [63]. Todos estos estudios sugieren que Nrf2 juega un papel clave en el proceso inflamatorio al regular la migración e infiltración de células inflamatorias al tejido inflamado.
Las MMP están ampliamente presentes en la matriz extracelular y están involucradas en procesos fisiológicos y patológicos como la proliferación celular, migración, diferenciación, cicatrización de heridas, angiogénesis, apoptosis y metástasis tumoral. Se ha informado de que el eje Nrf2 / HO-1 inhibe la MMP-9 en los macrófagos y la MMP-7 en las células epiteliales intestinales humanas, y esto es beneficioso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal [62], [64]. El daño cutáneo inducido por radiación UV es más severo en los ratones knockout de Nrf2 que en los ratones WT y el nivel de MMP-9 es significativamente más alto, lo que indica que Nrf2 reduce la expresión de MMP-9. Por lo tanto, se considera que Nrf2 protege contra la irradiación UV [65]. Otro estudio también informó que la activación transcripcional regulada a la baja de MMP-9 en la invasión e inflamación de células tumorales se regula mediante la inhibición de la vía de señalización de NF-kB [66]. En la lesión traumática de la médula espinal, la vía de señalización de NF-kB también participa en la regulación de los niveles de ARNm de MMP-9 [67]. Por tanto, en la inflamación, la regulación de las MMP se ve afectada directamente por la vía Nrf2 o indirectamente a través de la vía NF - \ kappa B influenciada por Nrf2.
Una serie de experimentos en ratones knockout para Nrf2 han demostrado su papel crucial en la inflamación y la regulación de genes proinflamatorios como COX-2 e iNOS. Por primera vez, Khor et al. informó una mayor expresión de citocinas proinflamatorias como COX-2 e iNOS en los tejidos colónicos de Nrf2 \ alpha /? ratones en comparación con ratones WT Nrf2 + / +, lo que indica que Nrf2 suprime su actividad [51]. Otro informe sobre el pretratamiento con sulforafano, uno de los activadores de Nrf2 conocidos en las verduras crucíferas, demostró su efecto antiinflamatorio al inhibir la expresión de TNF- ?, IL-1 ?, COX-2 e iNOS tanto en el ARNm y niveles de proteína en macrófagos peritoneales primarios de ratones Nrf2 + / + en comparación con los de Nrf2? /? ratones [68]. De manera similar, el hipocampo de ratones knockout para Nrf2 con inflamación inducida por LPS también muestra una mayor expresión de marcadores de inflamación como iNOS, IL-6 y TNF-? que los ratones WT [69]. Asimismo, los ratones knockout para Nrf2 son hipersensibles al estrés oxidativo inducido por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina, además de mostrar un aumento de los niveles de ARNm y proteínas de marcadores de inflamación como COX-2, iNOS. , IL-6 y TNF-? [70]. Además, los hígados de Nrf2? /? los ratones desafiados con una dieta deficiente en metionina y colina tienen una expresión de ARNm de Cox5 e iNOS ~ 2 veces mayor que los de los ratones WT con la misma dieta, lo que sugiere un papel antiinflamatorio de Nrf2 [71]. Recientemente, Kim et al. demostraron que el piruvato de etilo fitoquímico ejerce sus efectos antiinflamatorios y antioxidantes al disminuir la expresión de iNOS a través de la señalización de Nrf2 en las células BV2. Demostraron que el piruvato de etilo induce la translocación nuclear de Nrf2, que en última instancia inhibe la interacción entre p65 y p300, lo que conduce a una disminución de la expresión de iNOS [72]. Además, el análogo de carbazol LCY-2-CHO activa Nrf2 y provoca su translocación nuclear, lo que lleva a la supresión de la expresión de COX2 e iNOS [73] en células de músculo liso vascular aórtico de rata.
La familia NLR, el dominio pirina que contiene el inflamasoma 3 (NLRP3) es un complejo multiproteico que funciona como un receptor de reconocimiento de patógenos (PRR) y reconoce la amplia gama de señales microbianas de estrés oxidativo, como los patrones moleculares asociados a patógenos (PAMP). moléculas de patrón molecular asociadas (DAMP) y ROS [74]. El inflamasoma NLRP3 activado media la escisión de caspasa-1 y la secreción de citocina proinflamatoria interleucina-1? (IL-1?) Que finalmente induce el proceso de muerte celular conocido como piroptosis que protege a los huéspedes contra una amplia gama de patógenos [75]. Sin embargo, la activación aberrante del inflamasoma se asocia con enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas como encefalopatías espongiformes transmisibles, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y también diabetes tipo 2 [76], cáncer [77], gota y aterosclerosis [78].
Una observación reciente del grupo de Rong Hu sobre la asociación de Nrf2 con la regulación negativa del inflamasoma reveló que, Nrf2 induce la expresión de NQO1 que conduce a la inhibición de la activación del inflamasoma NLRP3, escisión de caspasa-1 e IL-1? generación en macrófagos. Además, un conocido activador de Nrf2, la terc-butilhidroquinona (tBHQ), regulaba negativamente la transcripción de NLRP3 activando el ARE de manera dependiente de Nrf2 [79]. Además de la observación anterior, el mismo grupo también ha revelado que el dimetilfumarato (DMF) previene la colitis inducida por DSS mediante la activación de la vía de señalización Nrf2 que está involucrada en la translocación nuclear Nrf2 y la inhibición del ensamblaje del inflamasoma NLRP3 [80].
Una serie de experimentos que utilizan compuestos naturales y sintéticos también han revelado el efecto inhibidor de Nrf2 sobre la activación del inflamasoma NLRP3. Por ejemplo, el tratamiento de epigalocatequina-3-galato (EGCG) en ratones con nefritis lúpica ha demostrado disminuir la activación del inflamasoma NLRP3 renal que está mediada por la vía de señalización Nrf2 [81]. Asimismo, el citral (3,7-dimetil-2,6-octadienal), un compuesto activo importante en una medicina herbal china Litsea cubeba, inhibe la activación del inflamasoma NLRP3 a través de la vía de señalización del antioxidante Nrf2 en un modelo de ratón con nefritis lúpica acelerada y grave (ASLN). [82]. De manera similar, la biocanina protegió contra la lesión hepática inducida por LPS / GalN activando la vía Nrf2 e inhibiendo la activación del inflamasoma NLRP3 en ratones macho BALB / c [83]. Además, también se demostró que la mangiferina regula al alza la expresión de Nrf2 y HO-1 de una manera dependiente de la dosis e inhibe la NLRP3, ASC, caspasa-1, IL-1? Hepática inducida por LPS / D-GalN. y TNF-? expresión [84].
A pesar de la regulación negativa de NLRP3 por Nrf2, también activa la función del inflamasoma NLRP3 y AIM2. Haitao Wen y sus colegas descubrieron que, Nrf2? /? los macrófagos de ratón han mostrado la activación defectuosa del inflamasoma NLRP3 y AIM2, pero no del inflamasoma NLRC4 [85]. Curiosamente, esta observación describe las funciones desconocidas de Nrf2 en el contexto de las enfermedades asociadas a la inflamación; de ahí que sea muy importante seguir estudiando para revelar el mecanismo en el que Nrf2 activa la función del inflamasoma antes de considerarlo como una diana terapéutica.
Una investigación muy reciente basada en los resultados de inmunoprecipitación de cromatina (ChIP) -seq y ChIP-qPCR en macrófagos de ratón reveló que Nrf2 se une a las regiones promotoras de citocinas proinflamatorias como IL-6 e IL-1? e inhibe el reclutamiento de RNA Pol II. Como resultado, RNA Pol II es incapaz de procesar la activación transcripcional de IL-6 e IL-1? que en última instancia conduce a la inhibición de la expresión génica. Por primera vez, el grupo de Masayuki Yamamoto reveló el mecanismo novedoso por el cual Nrf2 no solo transactiva sus genes descendentes a través de ARE, sino que también suprime la activación transcripcional de genes específicos con o sin ARE mediante la inhibición del reclutamiento de ARN Pol II [50].
NF-? B es un complejo proteico responsable de la transcripción del ADN que se encuentra en casi todos los tipos de células animales e implicado en varios procesos como la inflamación, la apoptosis, la respuesta inmune, el crecimiento y el desarrollo celular. p65, una proteína Rel de la familia NF - \ kappa B, tiene un dominio de transactivación mientras que p50 no lo tiene y requiere heterodimerización con la proteína Rel para activar la transcripción. Durante el estrés oxidativo, la I \ kappa B quinasa (IKK) se activa y provoca la fosforilación de I \ kappa B, lo que da como resultado la liberación y translocación nuclear de NF - \ kappa B. NF-? B provoca la transcripción de mediadores proinflamatorios tales como IL-6, TNF- ?, iNOS, IL-1 y la adhesión intracelular COX-2.
La regulación anormal de NF - \ kappa B se ha relacionado con artritis reumatoide, asma, enfermedad inflamatoria intestinal y gastritis inducida por infección por Helicobacter pylori [86]. Actualmente se considera que la actividad de NF-kB influye en la vía de señalización Keapl / Nrf2 / ARE principalmente en tres aspectos: primero, Keap1 degrada IKK? mediante ubiquitinación, inhibiendo así la actividad de NF - \ kappa B [87]. En segundo lugar, el proceso inflamatorio induce mediadores inflamatorios como COX2 derivado de la prostaglandina ciclopentenona 15d-PGJ2, un electrófilo fuerte que reacciona con Keap1 y activa Nrf2, iniciando así la transcripción génica con inhibición simultánea de la actividad de NF-kB [58], [88] ( Figura 3 A, B). En tercer lugar, NF - \ kappa B puede combinarse con el coactivador transcripcional Nrf2 competitivo CBP [89], [90] (Fig. 3 C, D).
Se supone que las vías de señalización de Nrf2 y NF - \ kappa B interactúan para controlar la transcripción o función de las proteínas diana aguas abajo. Para justificar esta suposición, muchos ejemplos muestran que la activación e inhibición directas o indirectas ocurren entre miembros de las vías Nrf2 y NF-? B (Fig. 4). En respuesta a LPS, la eliminación de Nrf2 aumenta significativamente la actividad transcripcional de NF - \ kappa B y la transcripción génica dependiente de NF - \ kappa B, lo que demuestra que Nrf2 impide la actividad de NF - \ kappa B [60], [91]. Además, el aumento de la expresión de HO-2 cadena abajo dependiente de Nrf1 inhibe la actividad de NF-? B. Cuando las células de cáncer de próstata se exponen brevemente al succinato de \ beta - tocoferilo, un derivado de la vitamina E, la expresión de HO - 1 se regula positivamente. Los productos finales de HO-1 inhiben la translocación nuclear de NF-? B [92]. Estos estudios in vivo sugieren que Nrf2 regula negativamente la vía de señalización NF-kB. El LPS estimula la actividad de unión al ADN de NF-? B y el nivel de la subunidad p65 de NF-? B es significativamente mayor en extractos nucleares de los pulmones de Nrf2? /? que de los ratones WT, lo que sugiere un papel negativo de Nrf2 en la activación de NF-? B. Además, Nrf2? /? fibroblastos de embriones de ratón tratados con LPS y TNF-? muestran una activación de NF-? B más prominente causada por la activación de IKK y I? B-? degradación [60]. Y el aclaramiento del virus sincitial respiratorio se reduce significativamente mientras que la actividad de unión al ADN de NF-? B aumenta en Nrf2? /? ratones en comparación con ratones WT [93]. Nefritis lúpica inducida por pristano en Nrf2? /? Los ratones tratados conjuntamente con sulforafano tienen daño renal severo y alteraciones patológicas, así como una expresión de iNOS elevada y activación de NF - \ kappa B en comparación con el WT, lo que sugiere que Nrf2 mejora la nefritis lúpica al inhibir la vía de señalización de NF - \ beta B y eliminar ROS [94 ]. La actividad de NF - \ kappa B también se produce cuando las células se tratan con un inductor de Nrf2 junto con LPS y TNF - \ beta. Por ejemplo, un derivado sintético de la chalcona inhibe la activación de NF - \ kappa B inducida por TNF - \ beta tanto directa como indirectamente y parcialmente a través de la inducción de la expresión de HO - 1 en células HT - 29 epiteliales intestinales humanas [62]. La supresión de la translocación de NF - \ kappa B y la actividad de unión al ADN, así como la supresión de la expresión de iNOS en los hepatocitos, se encuentran cuando se tratan ratas F344 con 3H - 1,2 - ditiol - 3 - tiona (D3T) [95]. Después del co-tratamiento con sulforafano y LPS, la expresión inducida por LPS de iNOS, COX-2 y TNF-? en macrófagos Raw 264.7 está regulado negativamente, lo que sugiere que el sulforafano tiene actividad antiinflamatoria a través de la inhibición de la unión al ADN de NF - \ kappa B [96]. Aunque se han realizado varios estudios experimentales para explicar el vínculo entre las vías Nrf2 y NF-? B, persisten resultados contradictorios. Se han informado regulaciones tanto positivas como negativas entre Nrf2 y NF-kB [97]. Por lo general, los electrófilos quimiopreventivos 3H-1,2-ditiol-3-tiona, sulforafano y Tritopenoide CDDO-Me activan Nrf2 mediante la inhibición de NF-kB y sus genes regulados [98], [99], [100], [XNUMX]. En contraste, se ha demostrado que varios agentes o condiciones tales como ROS, LPS, estrés por cizallamiento por flujo, LDL oxidado y humo de cigarrillo aumentan la actividad de Nrf2 y NF-kB [97]. Además, los estudios in vivo han revelado que la actividad de NF-kB está disminuida en hígados aislados de Nrf2 \ alpha /? ratones y la actividad de unión de NF-? B es menor en Nrf2? /? que en ratones Nrf2 + / + [101]. Sin embargo, las células endoteliales aórticas humanas tratadas con el vector adenoviral Nrf2 inhiben los genes NF-? B cadena abajo sin afectar la actividad de NF-? B [8].
La activación de la vía de señalización Nrf2 desempeña un papel importante en la expresión de enzimas y genes involucrados en la desintoxicación de oxidantes reactivos al mejorar la capacidad antioxidante de las células en el cuerpo humano. Si bien muchos estudios de investigación están disponibles en la actualidad, los mecanismos reguladores en la activación de Nrf2 no se comprenden completamente. También se ha encontrado un posible papel de la vía de señalización Nrf2 en el tratamiento de la inflamación.
Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
Los estudios in vivo han demostrado que Nrf2 desempeña un papel importante en las enfermedades inflamatorias que afectan a diferentes sistemas; Estos incluyen gastritis, colitis, artritis, neumonía, daño hepático, enfermedad cardiovascular, enfermedad neurodegenerativa y daño cerebral. En estos estudios, Nrf2? /? los animales mostraron síntomas más graves de inflamación y daño tisular que los animales WT. Por lo tanto, se cree que la vía de señalización Nrf2 tiene un efecto protector en enfermedades inflamatorias. La instalación intra-traqueal de elastasa pancreática porcina induce enfermedad pulmonar obstructiva crónica, particularmente enfisema. Los ratones deficientes en Nrf2 son altamente susceptibles al enfisema, y la expresión disminuida de HO-1, PrxI y el gen de antiproteasa SLPI se produce en macrófagos alveolares. Nrf2 se considera un regulador clave en el sistema de defensa mediado por macrófagos contra la lesión pulmonar [102]. Los ratones deficientes en Nrf2 con enfisema inducido por la exposición al humo del tabaco durante 6 meses muestran un aumento de la inflamación broncoalveolar, una expresión regulada al alza de marcadores de estrés oxidativo en los alvéolos y un aumento de la apoptosis de las células septales alveolares, lo que sugiere que Nrf2 actúa contra el enfisema inducido por el tabaco a través de la mayor expresión de antioxidante genes [102], [103]. Con la alteración de Nrf2, la inflamación de las vías respiratorias mediada por alérgenos y el asma que utiliza el complejo de ovoalbúmina muestran una inflamación incrementada de las vías respiratorias, hiperreactividad de las vías respiratorias, hiperplasia de células caliciformes y niveles elevados de Th2 en el lavado bronquial y el esplenocito, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea, vía aérea. , hipersecreción de moco e hiperreactividad de las vías respiratorias, además de inducir muchos genes antioxidantes que previenen el desarrollo de asma [2]. La inyección de carragenano en la cavidad pleural induce pleuritis, y la acumulación de 15d-PGJ2 en células inflamatorias Nrf2 se limita a macrófagos peritoneales de ratón. Durante la fase temprana de la inflamación, 15d-PGJ2 activa Nrf2 y regula el proceso inflamatorio a través de la inducción de HO-1 y PrxI. Un estudio también sugirió que COX-2 tiene un efecto antiinflamatorio en la fase temprana por la producción de 15d-PGJ2 [105]. La administración oral de 1% de dextrano sulfato de sodio durante la semana 1 induce colitis asociada con alteraciones histológicas que incluyen acortamiento de las criptas e infiltración de células inflamatorias en el tejido del colon. Para proteger la integridad intestinal en la colitis, Nrf2 podría desempeñar un papel importante al regular las citoquinas proinflamatorias e inducir enzimas desintoxicantes de fase II [51]. En un modelo de ratón knockout para Nrf2 de sepsis pulmonar inducida por LPS, la actividad de NF - \ kappa B regula la influencia de citocinas inflamatorias tales como COX-2, IL-113, IL-6 y TNF \ beta. que son esenciales para iniciar y promover la inflamación [60]. Nrf2 reduce el daño inflamatorio al regular estos factores inflamatorios. En estos modelos de inflamación aguda, la mayor regulación de las enzimas antioxidantes, las citoquinas proinflamatorias y los mediadores por la vía de señalización Nrf2 reduce la lesión inflamatoria en animales WT. Curiosamente, esto también se ha informado en ratones knockout para Nrf2 en los que los síntomas se agudizan notablemente en comparación con los ratones WT.
En resumen, hemos discutido experimentos que muestran que la vía de la señal Nrf2 desempeña un papel regulador en muchas áreas de la inflamación, por lo que los agentes antiinflamatorios dependientes de Nrf2 son importantes para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
Las plantas han sido fuentes extraordinariamente ricas de compuestos que activan el factor de transcripción Nrf2, lo que lleva a la regulación positiva de los genes citoprotectores. Recientemente, se realizaron varios estudios para investigar los efectos de diferentes agentes antiinflamatorios, principalmente de origen vegetal. Por ejemplo, la curcumina es el ingrediente activo de la cúrcuma y también se encuentra en pequeñas cantidades en el jengibre; los isotiocianatos, específicamente los fenilisotiocianatos provienen de brócoli, apio y otras verduras; y las antocianinas son de bayas y uvas [124]. Los estudios han demostrado que todos estos agentes no solo son buenos antioxidantes sino que también tienen potentes efectos antiinflamatorios a través de la inducción Nrf2 [125], [126]. Por lo tanto, el desarrollo de nuevos activadores antiinflamatorios Nrf2 a partir de extracto de planta ha atraído mucho interés en la investigación médica.
En los últimos años, se han realizado muchos experimentos con animales para confirmar las acciones de estos compuestos. El artesunato se utiliza principalmente para el paludismo grave, el paludismo cerebral y las enfermedades autoinmunes reumáticas; también es eficaz en la lesión pulmonar séptica. El artesunato activa la expresión de Nrf2 y HO-1, y este último reduce la entrada de citocinas proinflamatorias y leucocitos en el tejido para prevenir la inflamación [127]. Se cree que la isovitexina, extraída de la cáscara del arroz Oryza sativa, tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes; desempeña un papel protector contra la lesión pulmonar aguda inducida por LPS activando la vía Nrf2 / HO-1 e inhibiendo MAPK y NF-? B [128]. Fimasartan, un bloqueador del receptor de angiotensina II recientemente popular que actúa sobre el sistema renina-angiotensina, reduce la presión arterial; el uso de fimasartán para tratar ratones con obstrucción ureteral unilateral inducida quirúrgicamente reduce el estrés oxidativo, la inflamación y la fibrosis mediante la regulación positiva de Nrf2 y la vía antioxidante e inhibiendo RAS y MAPK [129]. La sappanona se distribuye ampliamente en el sudeste asiático, donde se utiliza como medicamento contra la influenza, antialérgico y neuroprotector; activa Nrf2 e inhibe NF - \ kappa B y, por tanto, puede ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con Nrf2 y / o NF - \ kappa B [130]. La bixina extraída de las semillas de Bixin orellana se utiliza para enfermedades infecciosas e inflamatorias en México y América del Sur; disminuye los mediadores inflamatorios, la fuga capilar alveolar y el daño oxidativo de una manera dependiente de Nrf2 para aliviar la lesión pulmonar inducida por la ventilación y restaurar la morfología pulmonar normal [131]. Otros compuestos vegetales, como el galato de epigalocatequina, el sulforafano, el resveratrol, el licopeno y el extracto de té verde, tienen efectos terapéuticos sobre las enfermedades inflamatorias a través de la vía de señalización Nrf2 [132], [133], [134]. Recientemente, se ha informado que otro fitoquímico, el eriodictyol, que está presente en los frutos cítricos, tiene efectos antiinflamatorios y antioxidantes sobre la lesión renal inducida por cisplatino y la lesión pulmonar aguda inducida por sepsis al regular Nrf2, inhibir NF - \ kappa B e inhibir la expresión de citocinas en macrófagos [135], [136]. Sin embargo, numerosos fitoquímicos son muy prometedores para la prevención y el tratamiento de diversas enfermedades humanas, y algunos ya han entrado en la etapa de ensayos clínicos (Tabla 2).
Estos compuestos de plantas activan la ruta de señalización de Nrf2 principalmente en forma de materiales electrofílicos que modifican los residuos de cisteína de Keap1, lo que lleva a la unión de Nrf2 nuclear libre con el ARE, dando como resultado la activación de la transcripción del gen correspondiente.
Los isotiocianatos son algunos de los compuestos vegetales más importantes que puede obtener en su dieta. En este video hago el caso más completo para ellos que se haya hecho. ¿Periodo de atención corto? Salta a tu tema favorito haciendo clic en uno de los puntos de tiempo a continuación. Línea de tiempo completa a continuación.
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Actualmente, muchas investigaciones se han centrado en el papel de la vía de señalización Nrf2 / Keap1 / ARE en la inflamación. Entre las enzimas reguladas positivamente por Nrf2, HO-1 es una de las enzimas de respuesta al estrés representativas. HO-1 tiene destacadas propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. En general, la vía de señalización de Nrf2 también regula negativamente las citocinas, los factores de liberación de quimiocinas, las MMP y otros mediadores inflamatorios de la producción de COX-2 e iNOS, que afectan directa o indirectamente las vías de NF-kB y MAPK relevantes y otras redes que controlan la inflamación. Se sugiere que las vías de señalización de Nrf2 y NF - \ kappa B interactúan para regular la transcripción o función de las proteínas diana aguas abajo. La supresión o inactivación de la actividad transcripcional mediada por NF - \ kappa B a través de Nrf2 ocurre muy probablemente en la fase temprana de la inflamación, ya que NF - \ kappa B regula la síntesis de novo de una serie de mediadores proinflamatorios. Sin embargo, todavía existen algunas limitaciones en la investigación, como si existen conexiones entre Nrf2 y otras vías de señalización como JAK / STAT, la importancia de los activadores actuales de Nrf2 derivados de fuentes vegetales naturales en la inflamación y cómo mejorar la actividad biológica. y potenciar el direccionamiento de estos compuestos. Estos requieren una mayor validación experimental.
Además, la vía de señalización Nrf2 puede regular> 600 genes [163], de los cuales> 200 codifican proteínas citoprotectoras [164] que también están asociadas con inflamación, cáncer, enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades importantes [165]. Evidencias crecientes que sugieren que la vía de señalización de Nrf2 está desregulada en muchos cánceres, lo que resulta en una batería de genes dependiente de Nrf2 de expresión aberrante. Además, la inflamación juega un papel importante en las enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo, especialmente en el cáncer. La aplicación de varios activadores de Nrf2 para contrarrestar la inflamación puede dar como resultado una expresión aberrante de genes posteriores de Nrf2 que inducen oncogénesis y resistencia a la quimioterapia y / o radioterapia. Por lo tanto, se pueden desarrollar activadores altamente específicos de Nrf2 para minimizar sus efectos pleiotrópicos. Varios activadores de Nrf2 han mostrado una mejora significativa de las funciones antiinflamatorias en enfermedades relacionadas con el estrés oxidativo. El mejor ejemplo de activador de Nrf2 aprobado por la FDA y ampliamente utilizado para el tratamiento de enfermedades inflamatorias como la esclerosis múltiple (EM) es el dimetilfumarato. Tecfidera® (nombre registrado de dimetilfumarato por Biogen) se utiliza eficazmente para tratar formas recurrentes de esclerosis múltiple en un gran número de pacientes [152]. Sin embargo, la eficacia del uso de activadores de Nrf2 para tratar enfermedades inflamatorias requiere una validación adicional para evitar los efectos deletéreos de Nrf2. Por tanto, el desarrollo de terapias para la actividad antiinflamatoria mediada por Nrf2 podría tener un impacto clínico significativo. Los estudios en curso de la vía de señalización de Nrf2 en todo el mundo están dedicados al desarrollo de agentes terapéuticos altamente específicos para controlar los síntomas de la inflamación y para prevenir y tratar el cáncer, así como las enfermedades neurodegenerativas y otras enfermedades importantes.
Sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443916302861#t0005
En conclusión, Nrf2 detecta los niveles de estrés oxidativo en el cuerpo humano y, en última instancia, ayuda a promover la regulación de enzimas y genes antioxidantes y desintoxicantes. Debido a que la inflamación crónica causada por el aumento de los niveles de estrés oxidativo se ha asociado con enfermedades neurodegenerativas, Nrf2 puede jugar un papel esencial en el tratamiento de problemas de salud como la enfermedad de Alzheimer, entre otros. El alcance de nuestra información se limita a problemas quiroprácticos y de salud espinal. Para discutir el tema, no dude en preguntar al Dr. Jiménez o comuníquese con nosotros al 915-850-0900 .
Comisariada por el Dr. Alex Jiménez
Remitido desde: Sciencedirect.com
El dolor de rodilla es un síntoma bien conocido que puede ocurrir debido a una variedad de lesiones y / o afecciones de la rodilla, que incluyen lesiones deportivas. La rodilla es una de las articulaciones más complejas del cuerpo humano, ya que está formada por la intersección de cuatro huesos, cuatro ligamentos, varios tendones, dos meniscos y cartílago. Según la Academia Americana de Médicos de Familia, las causas más comunes de dolor de rodilla incluyen la subluxación patelar, la tendinitis patelar o la rodilla de saltador y la enfermedad de Osgood-Schlatter. Aunque el dolor de rodilla es más probable que ocurra en personas mayores de 60 años, el dolor de rodilla también puede ocurrir en niños y adolescentes. El dolor de rodilla puede tratarse en casa siguiendo los métodos RICE, sin embargo, las lesiones graves de rodilla pueden requerir atención médica inmediata, incluida la atención quiropráctica.
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