Neurología funcional: excitotoxicidad crónica en enfermedades neurodegenerativas Parte 3

En comparación con otros problemas de salud del sistema nervioso central (SNC), las enfermedades neurodegenerativas crónicas pueden ser mucho más complicadas. Principalmente, debido a que la función mitocondrial comprometida se ha demostrado en muchas enfermedades neurodegenerativas, los problemas resultantes en las fuentes de energía no son tan graves como el colapso energético en el accidente cerebrovascular isquémico. Por lo tanto, si la excitotoxicidad contribuye a la neurodegeneración, se debe suponer un momento diferente de excitotoxicidad crónica. En el siguiente artículo, describiremos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. Discutiremos específicamente eso en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (HD) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación.  

Enfermedad de Huntington

  La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad neurodegenerativa mortal hereditaria que es causada por una expansión repetida de trinucleótidos (CAG) en la región codificante del gen de la huntingtina (htt) que está asociada con la degeneración de las neuronas espinosas GABAérgicas de tamaño mediano ( MSN) en el cuerpo estriado, aunque otras regiones del cerebro también pueden verse afectadas a medida que avanza el problema de salud. La EH se identifica como un trastorno del movimiento con sintomatología cognitiva y psiquiátrica comórbida. Se cree que tanto el ARN htm mutante junto con la proteína codificada que incluye una expansión de repetición de poliglutamina causan los complicados cambios en el metabolismo celular que se producen en la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo.   Los primeros resultados del estudio de investigación que demostraron que la excitotoxicidad puede desempeñar un papel fundamental en la EH se basaron en la observación de que una inyección de su metabolito KYN y agonista del receptor NMDA QUIN, además de L-glutamato y kainato, en el cuerpo estriado de ratas causó degeneración neuronal . Otro estudio de investigación determinó que QUIN, en comparación con NMDA y kainato, causa degeneración selectiva de los MSN en lugar de muerte neuronal, lo que se asemeja tremendamente a la patología de la EH. Además, se ha demostrado que los receptores de NMDA son neuronas hiperactivas y estriatales de diferentes modelos de ratón con EH, como un cromosoma artificial de levadura (YAC) que conduce a una sobreexpresión de ht de longitud completa con repeticiones de poliglutamina alargadas, así como en ratones R6 / 2. se demostró que la sobreexpresión del exón 1 de ht con repeticiones de poliglutamina alargadas además de en ratones knock-in con mayores repeticiones de CAG insertadas a partir del gen ht de ratón, estaban sensibilizados a la excitotoxicidad in vitro. Además, in vivo, una sensibilización a una inyección de excitotoxina en el cuerpo estriado solo se demostró en el modelo YAC transgénico de la EH, mientras que los ratones que sobreexpresan el exón 1 de ht mutante, los ratones R6 / 1 y R6 / 2, o los ratones N171-82Q que sobreexpresan el exón mutante 1 y los componentes del exón 2 o el ratón llamado "shortstop" que expresa el Htt N-terminal humano codificado por el exón 1 y 2 con una repetición de 128 CAG debajo del promotor ht, produjeron algo de resistencia a la inyección de excitotoxina estriatal durante el proceso de envejecimiento. . Esta neuroprotección no es necesariamente para los agonistas del receptor NMDA, sin embargo, puede ayudar a diferentes agresiones neurotóxicas y puede ser una respuesta adaptativa al estrés celular.   El MSN de rata libera niveles aumentados de receptores NMDA que contienen NR2A y NR2B en comparación con las interneuronas en el cuerpo estriado. Se ha demostrado que la expresión de ARNm de NR1 y NR2B en el neoestriado de pacientes con HD disminuye considerablemente, lo que se asocia con la pérdida de estas neuronas. Además, se determinó que las vías mediadas por el receptor de NMDA en MSN eran tremendamente sensibles al inhibidor específico de NR2B, ifenprodil. En las células HEK293, la sobreexpresión de ht mutante aumentó las vías mediadas por el receptor de NMDA y agravó la liberación celular inducida por NMDA solo cuando se coexpresaron NR2B, pero no cuando los receptores de NMDA que contienen NR2A. Una posible explicación para el aumento en la expresión del receptor NMDA que contiene NR2B a partir de los modelos de HD es que una repetición de poliglutamina extendida en http disminuye su conexión con PSD95, una proteína de densidad postsináptica incluida en la agrupación de receptores NMDA y kainato, lo que finalmente causa una mayor respuesta de PSD95 juntos. con la subunidad NR2B. Recientemente, los resultados de un estudio de investigación sugieren que no solo la composición de la subunidad, sino también la localización de los receptores NMDA pueden desempeñar un papel fundamental en la actividad del receptor NMDA. Otro estudio de investigación mostró que en preparaciones de cortes estriatales severos de ratones transgénicos YAC que utilizan 128 repeticiones CAG, los receptores NMDA extrasinápticos, especialmente aquellos con NR2B, aumentan considerablemente en comparación con piezas de ratones de tipo salvaje y ratones YAC que expresan ht con 18 repeticiones CAG. Como se esperaba de los estudios de investigación in vitro, este cambio se asoció con una disminución de la fosforilación de CREB. Se demostró que el mayor porcentaje de receptores NMDA extrasinápticos que contienen NR2B está asociado con una mayor localización extrasináptica de PSD95. Una vía que puede provocar la sensibilización a la estimulación excitotóxica aguas abajo de la activación de los receptores NMDA extrasinápticos se identificó como la activación de p38 MAPK. La evidencia de múltiples capas tomada sugiere que el ht mutante da como resultado la sensibilización de MSN a la excitotoxicidad del glutamato a través de la redistribución de los receptores de NMDA de las subunidades a los sitios extrasinápticos.   La activación de los receptores NMDA extrasinápticos en cortes cerebrales estriatales agudos puede demostrarse eficazmente en ratones YAC que utilizan 128 repeticiones CAG a través del desbordamiento de glutamato sináptico mediante la restricción de EAAT. Como resultado, se puede determinar que la expresión disminuida de EAAT puede aumentar la activación de los receptores de NMDA. Sorprendentemente, dentro de la hibridación in situ, los estudios de investigación descubrieron una disminución en la expresión del ARNm de EAAT2 astrocítico en el neoestriado de todos los pacientes con EH. Sin embargo, en comparación con los ratones de tipo salvaje, no se encontró que los cambios en la expresión de la proteína disminuyeran en los sinaptosomas de los ratones YAC que sobreexpresaban el HTTP humano utilizando 128 repeticiones CAG. Los investigadores determinaron que una disminución en la actividad EAAT2 del modelo YAC de HD fue causada por una disminución de la palmitoilación del transportador. En ratones R6 / 2, otros descubrieron una disminución de la expresión de ARNm y proteínas de EAAT2 asociada con una disminución de EAAT2 en sinaptosomas o piezas agudas cortico-estriatales. Sin embargo, se ha demostrado que las concentraciones de glutamato del estriado extracelular son similares a las de los ratones de control de tipo salvaje y una capacidad de eliminación de glutamato disminuida en los ratones R6 / 2 demostrada por la terapia con inhibidores de EAAT o glutamato. Una supuesta explicación para este hallazgo podría ser una disminución en la liberación de glutamato a través del sistema x? Cy en xCT, la subunidad del sistema x? C que se ha demostrado en el cuerpo estriado de ratones R6 / 2 en los niveles de ARNm y proteína.   Como se mencionó anteriormente, la inyección del metabolito KYN QUIN en concentraciones suprafisiológicas se utilizó como un modelo animal temprano de EH. Esto provocó más estudios de investigación sobre el metabolismo de KYN en la EH. Sorprendentemente, el precursor de QUIN 3HK agrava la neurodegeneración de la versión QUIN HD mientras que KYNA es protector. Los estudios de investigación descubrieron que en la etapa inicial de la EH, en comparación con la EH de control y la etapa terminal, las concentraciones de 3HK y QUIN neostriatal estaban considerablemente reguladas al alza. Otro estudio de investigación descubrió que los niveles de KYNA disminuyeron en los cuerpos estriados de HD autopsiados con el LCR de pacientes con HD en comparación con los controles. La primera enzima de esta vía KYN, IDO, se activa en el cuerpo estriado de ambos ratones YAC con 128 repeticiones CAG. Los ratones deficientes en IDO son menos sensibles a la inyección intraestriatal de QUIN. La evaluación de los metabolitos KYN de tres modelos de ratón diferentes de HD, ratones R6 / 2, ratones YAC128, así como ratones knock-in HdhQ92 y HdhQ111 en varias regiones del cerebro, sugirió la activación dependiente de la edad de su vía KYN. Sin embargo, el patrón detallado de los cambios de metabolitos fue diferente entre las versiones con aumento de 3HK en la corteza, el cuerpo estriado y el cerebelo en ratones R6 / 2, mientras que los ratones que expresaban el mutante de tamaño completo ht demostraron una regulación al alza extra cortical y estriatal de QUIN. Además, el tratamiento de ratones R6 / 2 con un inhibidor de KMO no permeable a la barrera hematoencefálica, JM6, que mejoró indirectamente las concentraciones de KYNA extracelular cerebral en un 50 por ciento, se ha asociado con una disminución del L-glutamato cerebral extracelular, una disminución de la neurodegeneración y una supervivencia prolongada. . Aún se requieren más estudios de investigación para obtener más evidencia.   Tomados colectivamente, los estudios de investigación apoyan la opinión de que en la EH hay una redistribución de ambos receptores NMDA, especialmente los que contienen NR2B, que pueden activar vías de señalización que estimulan la neurodegeneración, como se muestra en la Figura 5. No hay evidencia de que los niveles de L-glutamato cerebral estén muy elevados en la EH. Esto podría explicarse por el hecho de que, aunque EAAT2 y KYNA pueden estar regulados a la baja, también hay una regulación a la baja de la acción del sistema x? C.  

En muchos estudios de investigación, la evidencia y las medidas de resultado han demostrado que la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en muchas enfermedades neurológicas, como AD, HD y ALS, en última instancia conducen a la neurodegeneración y a una variedad de síntomas asociados con los problemas de salud. El propósito del siguiente artículo es discutir y demostrar el papel que juega la desregulación y la excitotoxicidad del glutamato en las enfermedades neurodegenerativas. Los mecanismos para la excitotoxicidad son diferentes para cada problema de salud. - Dr. Alex Jiménez DC, CCST Insight - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight

 

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Formulario de evaluación metabólica

  El siguiente formulario de evaluación metabólica se puede completar y presentar al Dr. Alex Jiménez. Los grupos de síntomas enumerados en este formulario no están destinados a ser utilizados como diagnóstico de ningún tipo de enfermedad, afección o cualquier otro tipo de problema de salud.  

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  En honor a la proclamación del gobernador Abbott, octubre es el Mes de la salud quiropráctica. Aprender más sobre la propuesta. En el artículo anterior, describimos lo que se sabe sobre las vías que pueden causar excitotoxicidad en enfermedades neurodegenerativas. También discutimos eso en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la enfermedad de Alzheimer (EA) y la enfermedad de Huntington (EH) como ejemplos fundamentales con modelos animales suficientemente validados en estudios de investigación. El alcance de nuestra información se limita a problemas de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y discusiones de medicina funcional. Utilizamos protocolos de salud funcional para tratar lesiones o trastornos crónicos del sistema musculoesquelético. Para discutir más a fondo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jimenez o contáctenos en 915-850-0900 .   Comisariada por el Dr. Alex Jiménez   Referencias  

1. Lewerenz, Jan y Pamela Maher. "Toxicidad crónica por glutamato en enfermedades neurodegenerativas: ¿cuál es la evidencia?" Fronteras en Neurociencias, Frontiers Media SA, 16 Dec. 2015, www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679930/.

 

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Discusión de tema adicional: dolor crónico

  El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y ​​la resistencia.  

 

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