La enfermedad de Alzheimer (EA) es uno de los tipos más comunes de demencia entre los adultos mayores. Los estudios de investigación han demostrado que los cambios patológicos en el cerebro humano, ya sea directa o indirectamente, pueden causar la pérdida de la función sináptica, daño mitocondrial, activación de células microgliales y muerte de células neuronales. Sin embargo, la patogénesis de la EA aún no se comprende completamente y actualmente no existe un tratamiento definitivo para la enfermedad neurológica. Los estudios de investigación han demostrado que la activación y el cebado de las células microgliales pueden contribuir a la patogénesis de la EA.
Un estado proinflamatorio del sistema nervioso central (SNC) también puede causar cambios en la función de las células microgliales o microglia. La neuroinflamación está estrechamente asociada con la activación de microglia y astrocitos que están conectados a una variedad de enfermedades neurológicas por la síntesis y secreción de mediadores inflamatorios como iNOS, ROS y citocinas proinflamatorias. Según estudios de investigación, el cebado microglial también es causado por la inflamación del SNC.
Por lo tanto, sigue siendo controvertido si el cebado microglial es el resultado o la causa de la neuroinflamación. La activación de las células microgliales comúnmente causa un aumento de A? y proteínas tau, así como una disminución de factores neurotróficos, lo que finalmente conduce a la pérdida de neuronas o células cerebrales sanas y al desarrollo de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares que están estrechamente asociados con la EA. Con la progresión de la enfermedad de Alzheimer, los cambios desde disfunciones neuronales que pueden no tener síntomas obvios hasta pérdida de memoria y deterioro cognitivo pueden volverse más notorios.
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Aunque se sigue descubriendo y explicando la función precisa y detallada y fundamental de las células microgliales, existe un consenso entre muchos investigadores de que la microglía cebada está asociada con la respuesta inflamatoria del SNC en la EA. También se ha determinado que la neuroinflamación causada por el cebado microglial se asocia principalmente con el envejecimiento, la inflamación sistémica, la regulación genética y el deterioro de la barrera hematoencefálica. El propósito del siguiente artículo es discutir cómo el cebado microglial y la neuroinflamación en la enfermedad de Alzheimer pueden ser causados debido a una variedad de factores de riesgo.
El envejecimiento se considera uno de los principales factores de riesgo para la EA y, en general, es seguido por una regulación crónica sistémica de los factores proinflamatorios y una disminución considerable de la respuesta antiinflamatoria. Este cambio de homeostasis a un estado inflamatorio ocurre a través de elementos relacionados con la edad que causan un desequilibrio entre los sistemas antiinflamatorios y proinflamatorios. Microglia se prepara en un estado activado que puede aumentar la neuroinflamación constante y la reactividad inflamatoria en el cerebro humano envejecido. Los estudios de investigación han demostrado que la microglia en el cerebro de los roedores desarrolló un fenotipo activado durante el envejecimiento caracterizado por una mayor expresión de CD11b, CD11c y CD68.
Estudios de investigación recientes han determinado que la neuroinflamación de las células microgliales cebadas también puede causar la patogénesis de la EA. La activación continua de la microglia puede promover la síntesis y secreción de citocinas proinflamatorias y desencadenar una respuesta proinflamatoria, que en última instancia causa daño neuronal. La neuroinflamación es un síntoma temprano en la progresión de la EA. La microglia puede tener un efecto tremendo en la inflamación del cerebro humano.
La inflamación y los problemas de salud del SNC pueden estar asociados con la inflamación sistémica a través de vías moleculares. Un estudio de investigación demostró que el desarrollo de ROS de microglia cebada disminuye los niveles de glutatión intracelular y aumenta el óxido nítrico en la subunidad NOX2 de NADPH oxidasa. Además, los investigadores demostraron que estos procesos que ocurren simultáneamente finalmente causan el desarrollo de peroxinitrito más neurotóxico. Esto se demuestra en roedores con LPS periférico o citocinas proinflamatorias, como TNF- ?, IL-1 ?, e IL-6, IL-33.
Las medidas de resultado de numerosos estudios de investigación han demostrado que la inflamación sistémica puede causar la activación microglial. Los resultados de los estudios de investigación enfatizan la variabilidad de la respuesta inflamatoria en el cerebro humano asociada con AD y los problemas de salud subyacentes asociados con la inflamación sistémica y la neuroinflamación, como se muestra en la Tabla 1. Las vías de señalización de la MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno) regulan los mecanismos de la célula eucariota y la MAPK microglial también puede causar una respuesta inflamatoria al cerebro envejecido con EA. Además, la inflamación sistémica crónica o continua causa neuroinflamación, lo que resulta en la aparición y acelera la progresión de la EA.
En el envejecimiento del cerebro humano, la regulación genética se ha asociado en última instancia con una respuesta inmune innata. Datos preclínicos, bioinformáticos y genéticos recientes han demostrado que la activación del sistema inmune del cerebro está asociada con la patología de la EA y causa la patogénesis de esta enfermedad neurológica. Los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS), la genómica funcional e incluso las evaluaciones proteómicas del líquido cefalorraquídeo (LCR) y la sangre han demostrado que las vías inmunes disfuncionales de la mutación genética son factores de riesgo en la CARGA, que es la gran mayoría de la EA.
Los GWAS se han convertido en una herramienta fundamental en el cribado de genes y en la demostración de varios genes nuevos de riesgo asociados con la EA. La apolipoproteína E (APOE) \ beta 4 alelo es uno de los genes de riesgo más importantes y conocidos de EA esporádica y esta mutación aumenta en última instancia el riesgo de aparición de enfermedad neurológica en 15 veces en los portadores homocigotos y en tres veces en los portadores heterocigotos. Otros estudios de investigación han demostrado cómo la función de las células microgliales puede verse afectada a través de una variedad de mutaciones raras que han demostrado tener un mayor factor de riesgo de la enfermedad de Alzheimer.
Una mutación del dominio extracelular del gen TREM2 también ha demostrado un grado casi idéntico con APOE \ beta 4 en el aumento del factor de riesgo de EA. TREM2 se demuestra cada vez más en la superficie de la microglía y media la fagocitosis, así como la eliminación de desechos neuronales. Además, se ha demostrado que varios otros genes, como PICALM, Bin1, CLU, CR1, MS4A y CD33, son genes de riesgo para la EA. La mayoría de los genes de mutación de riesgo son expresados por células microgliales.
La barrera hematoencefálica (BBB) es una barrera especializada comúnmente desarrollada entre la sangre y el cerebro mediante láminas de revestimiento apretado que consisten en células endoteliales específicas y uniones o estructuras estrechas que conectan una variedad de células. El SNC es fundamental para el cuerpo humano, y el BBB es fundamental para el SNC. El BBB y la barrera del nervio sanguíneo desarrollan un sistema de defensa para controlar las comunicaciones de las células y los factores solubles entre la sangre y el tejido neural, donde desempeña un papel considerable en el mantenimiento y la regulación de la homeostasis del SNC y el sistema nervioso periférico.
Con el desarrollo, la inflamación continua también puede causar daño al BBB. Este daño finalmente puede causar la pérdida de neuronas hipersensibles, regiones neuroinflamatorias y deterioro focal de la sustancia blanca después del daño. El BBB comprometido también permite que entren más leucocitos en el SNC, donde una respuesta inmune puede ser agravada por la microglia cerebral bajo la condición de inflamación periférica. En última instancia, estos procesos pueden estar bajo el control de la señalización de quimiocinas y citocinas, que también pueden tener un efecto en las células microgliales del cerebro, así como otros problemas de salud en la EA.
A modo de ejemplo, se ha determinado que TNF- ?, IL-17A e IL-1? puede reducir las uniones estrechas y eliminar el BBB. La pérdida de la integridad de la BBB y la expresión anormal de uniones estrechas se asocian con neuroinflamación. Varios estudios de investigación también demostraron en un modelo animal de EA que aumenta la vulnerabilidad de la BHE a la inflamación. La evidencia actual también ha demostrado que la integridad de la BBB es fundamental, mientras que la evidencia adicional de la BBB puede demostrar un nuevo enfoque de tratamiento para la EA asociada con el cebado microglial, como se muestra en la Figura 2 a continuación.
La microglia desempeña un papel fundamental en el mantenimiento y la regulación de la homeostasis del microambiente del SNC. Si se interrumpe el equilibrio de la homeostasis del cerebro humano, las células microgliales pueden activarse para restablecer el equilibrio en el SNC defendiéndose de la estimulación y protegiendo la estructura y función del cerebro. Sin embargo, la estimulación crónica y continua puede desencadenar la microglia en un estado conocido como cebado microglial, que es más sensible a la estimulación potencialmente menor, causando una variedad de problemas de salud, como sensibilización central, dolor crónico y fibromialgia.
El cebado microglial provoca principalmente el refuerzo de la proteína A ?, tau, así como la neuroinflamación y reduce los factores neurotróficos que pueden causar la pérdida de neuronas o células cerebrales sanas, así como el desarrollo de placas neuríticas y ovillos neurofibrilares asociados con la enfermedad de Alzheimer. Aunque esta “espada de doble filo” juega un papel fundamental, puede incrementar la progresión del desarrollo anormal de proteínas y agravar la pérdida y disfunción neuronal. Sin embargo, los estudios de investigación han demostrado finalmente que el envejecimiento puede causar la progresión de la EA y no hay mucho que podamos hacer al respecto.
Las células microgliales desempeñan un papel fundamental como protectores del cerebro y, en última instancia, ayudan a mantener y regular la homeostasis del microambiente del SNC. Sin embargo, la estimulación continua puede hacer que la microglía se dispare y active en un estado mucho más fuerte que se conoce como cebado microglial. Sin embargo, una vez que las células microgliales entran en modo de protección, las microglias preparadas pueden volverse mucho más sensibles incluso a una estimulación menor y tienen una posibilidad mucho mayor de reaccionar hacia las células normales. El cebado microglial se ha asociado con la neuroinflamación y la enfermedad de Alzheimer (EA), así como con la sensibilización central y la fibromialgia. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
AD es uno de los tipos más comunes de demencia entre los adultos mayores. Sin embargo, la patogénesis de la EA no se entiende y no existe un tratamiento definitivo para la enfermedad neurológica. Los estudios de investigación han demostrado en última instancia que la activación y el cebado de las células microgliales pueden contribuir a la patogénesis de la EA. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .
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