La excitotoxicidad es un mecanismo patológico que se observa en una variedad de problemas de salud donde una excitación sináptica excesiva causa la muerte neuronal y también se cree que es causada por la acumulación extracelular del neurotransmisor excitador glutamato, que desencadena y conecta el glutamatérgico ionotrópico N-metil-D-aspartato. receptores (NMDAR) en el cerebro. En general, los NMDAR regulan y mantienen el calcio en las células para ayudar a controlar los mecanismos fisiológicos como la plasticidad sináptica y la memoria, sin embargo, la estimulación excesiva puede aumentar el calcio intracelular, lo que desencadena la señalización de muerte celular para activar la apoptosis. Este mecanismo patológico se ha sugerido en una variedad de problemas de salud, como la lesión cerebral traumática (LCT) y la enfermedad de Alzheimer (EA), donde se examina ampliamente para comprender los problemas de salud y los enfoques de tratamiento. En un accidente cerebrovascular, se ha demostrado que la excitotoxicidad es el principal mecanismo patológico donde ocurre el daño neuronal y se considera un objetivo bien conocido para muchos intentos recientes de desarrollar terapias contra el accidente cerebrovascular.
El accidente cerebrovascular es un problema agudo de salud cerebral que causa daño neuronal que actualmente no tiene enfoques de tratamiento neuroprotector seguros y efectivos. Inmediatamente después de un accidente cerebrovascular, el tejido cerebral pierde la perfusión sanguínea y el centro del infarto se deteriora rápidamente. Esto provoca una isquemia más leve y muchas neuronas o células cerebrales provocarán una muerte tardía que puede demorar hasta varias horas o incluso días. Los estudios de investigación muestran que el mecanismo de muerte celular es principalmente la excitotoxicidad dependiente del receptor NMDA. En las áreas isquémicas, los niveles de glutamato extracelular aumentan al tiempo que evitan la liberación de glutamato, la actividad sináptica o la activación de NMDAR, que fue capaz de limitar la muerte celular en una variedad de modelos de accidente cerebrovascular. Por lo tanto, la prevención de la excitotoxicidad es un enfoque de tratamiento importante para reducir el daño cerebral y mejorar las medidas de resultado del paciente después de un accidente cerebrovascular, y esto definitivamente ha alentado esfuerzos extensos para desarrollar enfoques de tratamiento de accidente cerebrovascular basados en el receptor NMDA en las últimas dos décadas. Desafortunadamente, estos se han encontrado con resultados bastante decepcionantes. Varios estudios de investigación no han podido encontrar la eficiencia esperada de NMDAR para disminuir las lesiones cerebrales. Las razones detrás de los resultados del estudio de investigación básica y los ensayos clínicos aún se desconocen, sin embargo, se han sugerido varias razones. Estos incluyen, entre otros, la incapacidad de utilizar las dosis correctas necesarias para la neuroprotección debido a sus efectos secundarios, la incapacidad de usar los medicamentos dentro de sus ventanas neuroprotectoras, diseños experimentales pobres y heterogeneidad en la población de pacientes. Sin embargo, como resumiremos brevemente en el siguiente artículo, la mejora en nuestra comprensión de los mecanismos fisiológicos y patológicos de la activación de NMDAR, así como las diferentes vías conectadas a diferentes subtipos de NMDAR, ha permitido a los investigadores desarrollar nuevos enfoques de tratamiento que mejoran las ventanas terapéuticas y Aumenta la especificidad de las vías de señalización de la muerte, logrando neuroprotección sin interrumpir otras vías de señalización esenciales aguas abajo del receptor NMDAR.
Índice del contenido
Los subtipos de NMDAR tienen diferentes propósitos en excitotoxicidad y fisiología. El NMDAR es un receptor que generalmente tiene dos subunidades GluN1, también conocido como NR1, así como dos subunidades de la subfamilia GluN2 (GluN2A-2D, también conocido como NR2A-2D). En la corteza, las principales subpoblaciones de NMDAR son los receptores que contienen GluN2A o GluN2A y 2B. Los receptores que contienen GluN2A se encuentran en las sinapsis, mientras que los receptores que contienen GluN2B se encuentran en las membranas extrasinápticas. Los receptores que contienen GluN2A y GluN2B son diferentes entre sí porque regulan y manejan la plasticidad, favoreciendo la potenciación a largo plazo (GluN2A) o la depresión (GluN2B) a través de una variedad de propiedades electrofisiológicas y farmacológicas, así como proteínas de señalización. Además, estos receptores juegan un papel fundamental en la promoción de la supervivencia celular (GluN2A) o la muerte (GluN2B) después de la estimulación excitotóxica. Debido a que los receptores que contienen GluN2A se enfocan principalmente en las sinapsis, mientras que los receptores que contienen GluN2B se enfocan a las membranas sinápticas y extrasinápticas, cuando las condiciones excitotóxicas hacen que el glutamato se extienda más allá de las sinapsis, la señalización de muerte mediada por GluN2B se vuelve más fuerte en comparación con la señalización de supervivencia que finalmente resulta en muerte. A través de un accidente cerebrovascular, a modo de ejemplo, los NMDAR tienen menos probabilidades de favorecer la supervivencia celular y, en cambio, pueden causar efectos perjudiciales al prevenir propósitos fisiológicos normales considerables. Selfotel, un bloqueador no específico de NMDAR, fue neuroprotector contra el accidente cerebrovascular in vitro e in vivo, sin embargo, finalmente no pudo ser neuroprotector contra el accidente cerebrovascular en ensayos clínicos al causar una variedad de efectos secundarios intolerables.
Las estrategias de tratamiento para reducir los efectos secundarios indeseables, incluidos los antagonistas del sitio de glicina y las mejoras específicas del subtipo NMDAR, fueron dirigirse a las regiones de unión a la glicina alostérica en las subunidades GluN1 con licostinel y gavestinel en lugar de bloquear directamente el receptor. Estos candidatos a fármacos obtuvieron buenos resultados en los exámenes preclínicos, sin embargo, también fallaron como resultado de la baja eficiencia a pesar de los perfiles mínimos de efectos secundarios. Los efectos secundarios negativos quizás se debieron a un período de tiempo perdido después de un accidente cerebrovascular que muestra qué bloqueadores de los receptores son seguros y efectivos para prevenir la muerte.
Los mejores métodos y técnicas de tratamiento para reducir los efectos secundarios no deseados de NMDAR son utilizar las diferencias entre sus variaciones. A modo de ejemplo, el inhibidor específico de GluN2B traxoprodil es neuroprotector en estudios de investigación sobre accidentes cerebrovasculares y tiene efectos secundarios mínimos, sin embargo, también ha fallado en ensayos clínicos. Similar a los antagonistas de la región de la glicina, posiblemente deba regularse y gestionarse adecuadamente para funcionar de manera eficiente. Los agonistas de GluN2A deben promover la señalización de supervivencia celular que podría permitir la recuperación después de un accidente cerebrovascular, así como la supervivencia celular para evitar la transmisión de señalización. De hecho, la activación de receptores que contienen GluN2A utilizando dosis aumentadas de glicina fue neuroprotectora en un modelo animal de accidente cerebrovascular, pero los estudios de investigación adicionales deben examinar la activación de GluN2A como un enfoque de tratamiento en participantes humanos.
Si bien los antagonistas y moduladores de NMDAR son seguros y efectivos para atenuar la excitotoxicidad en versiones experimentales, su inconveniente es el desafío de implementar enfoques de tratamiento temprano para coincidir con la cima de la liberación de glutamato excitotóxico. Los pacientes con accidente cerebrovascular con frecuencia no tienen posibilidades de recibir estos enfoques de tratamiento a tiempo. Sin embargo, el problema de salud se puede evitar si los bloqueadores de los receptores se pueden utilizar en poblaciones en riesgo. Un estudio de investigación ha demostrado que las dosis bajas de memantina profiláctica, un antagonista no competitivo de NMDAR con pocos efectos secundarios, puede disminuir considerablemente la lesión cerebral y los déficits funcionales después de un accidente cerebrovascular. Queda por demostrar si algún medicamento es tolerable, seguro y efectivo cuando se toma de esta manera, pero no obstante, las soluciones innovadoras pueden abordar cómo administrar esos medicamentos.
Un factor aparte de los de los ensayos clínicos fallidos es la interacción de los NMDAR en la supervivencia celular que puede ser completamente mal entendida. En las últimas décadas, se ha acumulado evidencia de que los NMDAR sinápticos también pueden causar la muerte celular y GluN2A, así como GluN2B, no necesariamente tienen funciones dicotómicas en la excitotoxicidad. Es posible que se requieran más estudios de investigación para demostrar estrategias más inhibidoras de inhibidores del receptor y para resolver esta controversia.
Un enfoque de tratamiento para los inhibidores de NMDAR es centrarse en los eventos más posteriores a la muerte celular que ocurren durante un período de tiempo mucho más largo después de la activación del receptor. Se han determinado una variedad de vías de muerte celular después de la activación y varios grupos han proporcionado evidencia de prueba de principio de que estas vías pueden regularse y manejarse con la utilización de péptidos para proteger en última instancia las neuronas o células cerebrales sin ningún efecto secundario.
La estrategia peptídica más antigua y más explorada en los objetivos de accidente cerebrovascular es la muerte celular mediada por óxido nitroso sintasa (nNOS). NNOS se conecta a la proteína postsináptica 95 (PSD95) que luego se conecta a la cola C-terminal de la subunidad GluN2B. NOS es una enzima activada por calcio que activa el desarrollo de óxido nítrico (NO) y su propio estado en el complejo receptor que lo asocia en proximidad a la corriente focalizada de calcio que ingresa a GluN2B activado. En un derrame cerebral, la entrada excesiva de calcio activa nNOS acoplados a GluN2B. Se utiliza un péptido de interferencia para desconectar el complejo para evitar el desarrollo de NO. El péptido, Tat-NR2B9c, está formado por una secuencia de penetración celular derivada del VIH-1 Tat que permite el paso a través de la barrera hematoencefálica y las membranas celulares, conectado a una copia de la región en GluN2B para PSD95. El péptido y GluN2B desconectan PSD95, por lo tanto, desacopla nNOS en los niveles locales considerables de calcio sin interrumpir la función del receptor de diferentes vías. La utilización da como resultado una protección considerable contra el daño tisular y funcional sin efectos secundarios in vitro e in vivo después de una dosis única administrada antes o después de la isquemia in vivo. El péptido ha tenido éxito recientemente en un ensayo clínico de fase II en el que disminuyó los infartos iatrogénicos durante el tratamiento del aneurisma intracraneal. Esta es la primera vez que un estudio de investigación ha demostrado eficiencia en humanos, lo que también demuestra la autenticidad de que atacar la muerte celular posterior puede ser útil contra las lesiones neuronales excitotóxicas / isquémicas.
Si bien la utilización de péptidos en un entorno clínico es segura y efectiva, se ha logrado una eficiencia similar con fármacos de molécula pequeña que actúan exactamente sobre el mismo objetivo y funcionan como los péptidos en un entorno de laboratorio. Para imitar Tat-NR2B9c, se ha demostrado individualmente que dos moléculas pequeñas, IC87201 y ZL006, compiten en la región de conexión específica específica de GluN2B sin afectar la conexión de PSD95 a otras proteínas. Además, ZL006 imita la neuroprotección del péptido sin causar efectos secundarios adversos considerables. Al identificar los objetivos y las regiones específicas, los estudios de investigación pueden simular fármacos de molécula pequeña y acelerar su descubrimiento hacia la excitotoxicidad y el accidente cerebrovascular.
Se han demostrado otras vías específicas de GluN2B de manera similar y son prometedoras en las etapas de desarrollo. Una de esas vías que se activa después de la activación de GluN2B es la potenciación y el reclutamiento de GluN2B en la membrana celular por la proteína quinasa 1 asociada a la muerte (DAPK1). DAPK1 es una proteína que se conecta a la calmodulina para activar la apoptosis, pero se fosforila en una forma inactiva que es incapaz de asociar la muerte celular y la calmodulina. Después de la excitotoxicidad, la activación de la calcineurina desfosforila y desencadena DAPK1, lo que contribuye a la muerte celular. Además, DAPK1 activo puede conectarse y fosforilar la cola C-terminal de los receptores, la excitotoxicidad y su función, lo que agrava la entrada de calcio. Un péptido de interferencia ligado a Tat que tiene la región de fosforilación de la cola C que es GluN2B logró bloquear la interacción de DAPK1 activo con GluN2B y promover la excitotoxicidad. Una vez que el péptido se utilizó en ratones, denominado Tat-NR2B-CT, mejoró el resultado después de la isquemia. Sin embargo, Tat-NR2B-CT solo fue eficaz para prevenir la actividad y la inserción desbocada en lugar de la apoptótica aguas abajo de la señalización DAPK1. Los investigadores también pudieron conectarse y guiar a DAPK1 hacia los lisosomas al incluir una secuencia en el cierre del péptido de impedimento para crear un péptido de degradación. El resultado ha sido una caída grave y temporal en los niveles ocupados de DAPK1 con una disminución correspondiente en el infarto cuando se administra el péptido horas después de la isquemia, según varios estudios de investigación.
La quinasa N-terminal c-Jun 3 (JNK) actúa sobre muchas vías y es un mediador para la muerte celular en la excitotoxicidad. La proteína de interacción JNK (JIP) se conecta y evita la actividad JNK a través de un dominio de unión JNK (JBD) que se extiende sobre los residuos 20. Cuando estos residuos están conectados a Tat a partir del péptido interrumpido Tat-JBD20, son capaces de limitar la actividad de JNK y prevenir la muerte celular en modelos de accidente cerebrovascular cuando se administran antes o después de la isquemia. También se ha demostrado que el péptido Tat-JBD20 utiliza D-aminoácidos en lugar de L-aminoácidos para resistir la degradación por las proteasas endógenas. Si lo hace, aumenta enormemente la vida media del péptido y no afecta negativamente su afinidad y selectividad de unión, lo que demuestra que esta alteración puede utilizarse para varios péptidos de interferencia para aumentar la eficiencia y la biodisponibilidad.
Siempre se descubren nuevos objetivos. Si bien actualmente no se están utilizando nuevos enfoques de tratamiento para el accidente cerebrovascular, se han logrado grandes avances al enfocar los procesos que ocurren durante el accidente cerebrovascular para crear enfoques de tratamiento. Con el debut del logro de péptidos de degradación e interrupción dirigidos a eventos de señalización de paso específicos de GluN2B, hay esperanza de que haya nuevos tratamientos en el horizonte para problemas de salud que tienen excitotoxicidad.
La excitotoxicidad es el mecanismo patológico por el cual las células cerebrales o las neuronas se dañan o eliminan en última instancia por la estimulación excesiva de los neurotransmisores, incluido el glutamato y otras sustancias similares. Esto ocurre en última instancia cuando el receptor NMDA y el receptor AMPA están sobreactivados por los receptores de glutamato neurotransmisores excitadores. Esto puede causar una variedad de procesos que pueden dañar las estructuras celulares, incluidos los componentes del citoesqueleto, la membrana y el ADN. La regulación y el manejo de la excitotoxicidad pueden ayudar a mantener el bienestar general. - Dr. Alex Jimenez DC, CCST Insight
La excitotoxicidad es un mecanismo patológico en el que una excitación sináptica excesiva causa la muerte neuronal y también se cree que es causada por la acumulación extracelular del neurotransmisor excitador glutamato, que desencadena y conecta los receptores glutamatérgicos ionotrópicos N-metil-D-aspartato (NMDAR) en el cerebro. . Este mecanismo patológico se ha sugerido en una variedad de problemas de salud, como la lesión cerebral traumática (LCT) y la enfermedad de Alzheimer (EA), donde se examina ampliamente para comprender los problemas de salud y los enfoques de tratamiento. El alcance de nuestra información se limita a cuestiones de salud quiropráctica, musculoesquelética y nerviosa, así como a artículos, temas y debates sobre medicina funcional. Para seguir discutiendo el tema anterior, no dude en preguntarle al Dr. Alex Jiménez o contáctenos en 915-850-0900 .
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Referencias
El dolor repentino es una respuesta natural del sistema nervioso que ayuda a demostrar posibles lesiones. A modo de ejemplo, las señales de dolor viajan desde una región lesionada a través de los nervios y la médula espinal hasta el cerebro. El dolor generalmente es menos intenso a medida que la lesión se cura, sin embargo, el dolor crónico es diferente al tipo promedio de dolor. Con dolor crónico, el cuerpo humano continuará enviando señales de dolor al cerebro, independientemente de si la lesión se ha curado. El dolor crónico puede durar varias semanas o incluso varios años. El dolor crónico puede afectar enormemente la movilidad de un paciente y puede reducir la flexibilidad, la fuerza y la resistencia.
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